Upotreba kolhicina u aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima
US Pharm . 2024;49(2):HS2-HS5.
SAŽETAK : Kolhicin je široko korišten lijek koji ima odobrenje FDA za više indikacija. Kolhicin od 0,5 mg, pod robnom markom Lodoco, nedavno je dobio odobrenje za dodatnu indikaciju u lipnju 2023. za smanjenje rizika od infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije i kardiovaskularne smrti u odraslih bolesnika s utvrđenom aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću (ASCVD) ili s višestrukim faktori rizika za kardiovaskularne bolesti. Kolhicin je proučavan u raznim ispitivanjima, uključujući ispitivanja COLCOT, LoDoCo i LoDoCo2, koja su procjenjivala protuupalne učinke kolhicina na smanjenje kardiovaskularnih događaja kod pacijenata s utvrđenom ASCVD ili pacijenata s rizikom od razvoja ASCVD.
Ateroskleroza je česta upalna bolest uzrokovana nakupljanjem kolesterola, masnih naslaga, staničnih otpadnih proizvoda, kalcija i fibrina u arterijama. 1 Mnoge od trenutnih terapija za smanjenje rizika od aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ASCVD) temelje se na mehanizmima za snižavanje razine kolesterola kako bi se smanjilo nakupljanje kolesterola u arterijama. Međutim, upala također ima kritičnu ulogu u ASCVD-u koja je neovisna o razinama kolesterola. Upaljeni endotel u arterijama privlači migraciju, adheziju i aktivaciju leukocita, od kojih su većina neutrofili. C-reaktivni protein (CRP) i interleukin (IL)-6 su upalni biomarkeri i povezani su s povećanim rizikom od kardiovaskularnih (KV) događaja. 2 Uloga upale koja pridonosi ASCVD-u dovela je do raznih studija koje su istraživale mogućnost da protuupalna terapija može poboljšati KV ishode.
Kolhicin je prvi put odobren 1961. kao protuupalni lijek za liječenje boli povezane s gihtom. 3 Godine 2009. FDA je odobrila novu formulaciju pod robnom markom Colcrys za prevenciju napadaja gihta, kao i za liječenje obiteljske mediteranske groznice (FMF), a obično se propisuje u dozama od 0,6 mg na usta dva do četiri puta jedan dan. 3-5 U lipnju 2023. FDA je odobrila nisku dozu kolhicina od 0,5 mg dnevno na usta, pod robnom markom Lodoco, za smanjenje KV događaja kod pacijenata koji već imaju ASCVD ili onih koji su u riziku od njegovog razvoja. 6
Kolhicin je oralni protuupalni lijek koji inhibira polimerizaciju β-tubulina u mikrotubule, čime se sprječava aktivacija, degranulacija i migracija neutrofila. Kolhicin također može utjecati na intracelularno sklapanje inflamasomskog kompleksa u neutrofilima i monocitima koji posreduje u aktivaciji IL-1β. Ovi protuupalni učinci također su pokazali da kolhicin smanjuje visokoosjetljivi C-reaktivni protein (hs-CRP). 2
Smjernice Američkog udruženja za srce iz 2023. za liječenje pacijenata s kroničnom koronarnom bolešću daju smjernice za kolhicin. 7 Preporučuje se da se u bolesnika s kroničnom koronarnom bolešću (CCD) razmotri dodavanje kolhicina kako bi se smanjili rekurentni ASCVD događaji. Klasa preporuke je klasa 2b (slaba), što ukazuje da se kolhicin može/može smatrati razumnim, a korisnost/učinkovitost je nepoznata/nejasna/nesigurna ili nije dobro utvrđena. Razina dokaza je B-R, što ukazuje da postoje dokazi umjerene kvalitete iz jednog ili više randomiziranih, kontroliranih ispitivanja ili meta-analiza randomiziranih, kontroliranih ispitivanja umjerene kvalitete. 7
Bolesnici sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću su pod stalnim rizikom od velikih ASCVD događaja unatoč učinkovitim strategijama sekundarne prevencije, kao što su promjene načina života i smanjenje faktora rizika. 7 Preporuča se da se kolhicin rezervira za pacijente koji su ostali pod vrlo visokim rizikom od ASCVD događaja unatoč maksimalno toleriranoj, smjernicama usmjerenoj medikamentoznoj terapiji (GDMT) za CCD. GDMT uključuje β-hidroksi β-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) inhibitor reduktaze (statin), antitrombocitni agens, beta-blokator i inhibitor renin-angiotenzinskog sustava (RAS). Važno je znati da je preporučena doza Lodoca za liječenje CCD-a 0,5 mg dnevno na temelju doze testirane u kliničkim ispitivanjima i očekuje se da će biti dostupan samo kao lijek pod markom. 7
Lodoco je odobren kao tableta od 0,5 mg koja se uzima na usta jednom dnevno sa ili bez hrane. 8 Općenito, kolhicin se dobro podnosi, a dvije najčešće nuspojave su gastrointestinalne (GI) smetnje, uključujući mučninu, povraćanje i proljev (23%), te mialgiju (21%). 9 Bolesnici ne bi trebali koristiti kolhicin ako istodobno uzimaju jake inhibitore citokroma 3A4 (CYP3A4) ili inhibitore glikoproteina propusnosti (P-gp) (klaritromicin, ketokonazol ili lijekovi koji sadrže ritonavir) zbog po život opasne i fatalne toksičnosti kolhicina. Bolesnici sa zatajenjem bubrega (klirens kreatinina <15 mL/min), teškim zatajenjem jetre ili već postojećim krvnim diskrazijama te bolesnici koji su preosjetljivi na kolhicin ili bilo koji neaktivni sastojak kolhicina trebaju izbjegavati uzimanje lijeka. 8
Osim toga, kolhicin ima mnoga navedena upozorenja i mjere opreza. 8 Kolhicin može uzrokovati mijelosupresiju, leukopeniju, granulocitopeniju, trombocitopeniju, pancitopeniju i aplastičnu anemiju, kao i neuromuskularnu toksičnost i rabdomiolizu. Istodobna primjena kolhicina s lijekovima koji smanjuju metabolizam kolhicina, kao što su CYP3A4 inhibitori P-gp inhibitora (npr. klaritromicin, ketokonazol ili lijekovi koji sadrže ritonavir), povećava rizik od toksičnosti kolhicina. 8 Nadalje, istodobna primjena kolhicina i inhibitora HMG-CoA reduktaze, gemfibrozila i fenofibrata ili ciklosporina može imati potencijal za razvoj miopatije. Prisutnost oštećenja jetre ili bubrega također povećava rizik. GI simptomi često su prvi znak toksičnosti kolhicina i trebali bi potaknuti procjenu. Muškarce reproduktivnog potencijala treba upozoriti da je neplodnost uzrokovana kolhicinom rijetka i da može biti reverzibilna. 8
STOL 1 opisuje uobičajene interakcije lijekova s Lodocom, reakciju i preporuke.
OBRAZLOŽENJE
Suđenje CANTOS
Canakinumab Antiinflamator Thrombosis Outcome Study (CANTOS) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je istraživalo upotrebu kanakinumaba u visokorizičnih pacijenata s utvrđenim ASCVD-om koji su već preživjeli infarkt miokarda (MI). Primarna krajnja točka studije bio je MI, moždani udar ili CV smrt. 10 Canakinumab je anti-IL-1β monoklonsko protutijelo za SC injekciju koje trenutno ima odobrenje FDA za juvenilni idiopatski artritis i Stillovu bolest. jedanaest Ispitivanje je procijenilo može li mehanizam smanjenja upale bez smanjenja razine lipida smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti (KVB). Bolesnici su bili uključeni ako su bili stariji od 18 godina, imali su hs-CRP ≥2 mg/dL i imali MI u posljednjih 30 dana. Bolesnici su randomizirani na kanakinumab od 50 mg, 150 mg ili 300 mg naspram placeba. Kanakinumab od 50 mg i 150 mg te placebo primijenjeni su subkutano jednom svaka 3 mjeseca; doza od 300 mg primjenjivana je svaka 2 tjedna za dvije doze, zatim jednom svaka 3 mjeseca. 10
Sve u svemu, ispitivanje CANTOS je zaključilo da je kanakinumab u dozi od 150 mg subkutano svaka 3 tjedna doveo do smanjenja glavnih štetnih kardiovaskularnih događaja u usporedbi s placebom, neovisno o sniženju razine lipida. 10 Primarna krajnja točka stope incidencije infarkta miokarda, moždanog udara ili kardiovaskularne smrti nakon praćenja od 3,7 godina bila je 4,50 događaja na 100 osoba-godina u placebo skupini; 4,11 događaja na 100 osoba-godina u skupini koja je primala 50 mg kanakinumaba (omjer rizika [HR] 0,93; 95% CI, 0,80-1,07; P = 0,30); 3,89 događaja na 100 osoba-godina u skupini koja je primala 150 mg (HR 0,85; 95% CI, 0,74-0,98; P = .02075 s pragom P vrijednost .02115); i 3,90 događaja na 100 osoba-godina u skupini od 300 mg (HR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99; P = .031, s pragom P vrijednost .01058). 10 Unatoč tim rezultatima, kanakinumab nije dobio odobrenje FDA za KVB jer je kanakinumab bio povezan s većom učestalošću smrtonosnih infekcija u usporedbi s placebom (stopa incidencije, 0,31 naspram 0,18 događaja na 100 osoba-godina; P = 0,02). 10-12 (prikaz, ostalo). Međutim, rezultati ovog ispitivanja pružili su snažne dokaze protuupalnih ishoda u liječenju ASCVD-a i doveli do mogućnosti da se kolhicin proučava za slične ishode.
Suđenje COLCOT
Studija učinkovitosti i sigurnosti niske doze kolhicina nakon infarkta miokarda (COLCOT) bila je randomizirana, dvostruko slijepa studija koja je ispitivala 0,5 mg kolhicina dnevno kod pacijenata unutar 30 dana nakon MI. 13 Ukupno je randomizirano 4745 pacijenata, od čega 2366 u skupini koja je primala kolhicin i 2379 pacijenata u skupini koja je primala placebo. Studija je provedena u 167 centara u 12 zemalja od prosinca 2015. do kolovoza 2018. s medijanom praćenja od 22,3 mjeseca. Pacijenti su ispunjavali uvjete ako su bili stariji od 18 godina, imali su IM unutar 30 dana prije uključivanja, dovršili sve planirane postupke perkutane revaskularizacije i bili liječeni u skladu s nacionalnim smjernicama (antitrombocitna terapija, terapija statinima, RAS inhibitor i beta-blokator ). Prosječna dob pacijenata bila je 60,6 godina, 19,2% bile su žene, a 72,5% bijelci. Bolesnici su uključeni nakon prosječno 13,5 dana od IM, a 93,0% pacijenata je podvrgnuto perkutanoj koronarnoj intervenciji zbog svog IM. Ukupno 98,8% pacijenata uzimalo je aspirin, 97,9% antiagregacijski lijek koji nije aspirin, a 99,0% statin. 13
Primarna krajnja točka smrti od KV uzroka, oživljenog srčanog zastoja, MI, moždanog udara ili hitne hospitalizacije zbog angine koja je dovela do revaskularizacije dogodila se u 131 (5,5%) bolesnika u skupini koja je primala kolhicin i 170 (7,1%) u skupini koja je primala placebo (HR 0,77). 95% CI, 0,61-0,96; P = 0,02). Sveukupno, u bolesnika s nedavnim MI, kolhicin od 0,5 mg dnevno doveo je do značajno nižeg rizika od ishemijskih CV događaja nego placebo. Pozitivna protuupalna svojstva niske doze kolhicina prijavljena u ovom ispitivanju dovela su do daljnjih studija, uključujući LoDoCo i LoDoCo2. 13
Ispitivanja LoDoCo i LoDoCo2
Studija o kolhicinu kod pacijenata s kroničnom koronarnom bolešću (LoDoCo) bila je otvorena studija koja je uključila 532 pacijenta — 270 randomiziranih na 0,5 mg kolhicina i 250 na placebo. Ispitivanje LoDoCo pokazalo je da je rizik od akutnih KV događaja manji u pacijenata koji su primali 0,5 mg kolhicina dnevno u usporedbi s placebom. 14 Primarna krajnja točka ispitivanja LoDoCo bila je kompozitna incidencija akutnog koronarnog sindroma (ACS), izvanbolničkog srčanog zastoja ili nekardioembolijskog ishemijskog moždanog udara i javila se u 15 od 282 bolesnika (5,2%) koji su primali kolhicin i 40 od 250 pacijenata (16%) u placebo skupini (HR 0,33; 95% CI, 0,18-0,59; P <.001). Sveukupno, ispitivanje LoDoCo zaključilo je da je kolhicin u dozi od 0,5 mg dnevno, uz statine i druge standardne terapije sekundarne prevencije, učinkovit za prevenciju KV događaja u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću. Rezultati ispitivanja LoDoCo doveli su do ispitivanja LoDoCo2. 14-16 (prikaz, ostalo).
LoDoCo2 je bio multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo 0,5 mg kolhicina s placebom u odraslih s kroničnim koronarnim sindromom. petnaest Ukupno 5522 pacijenata uključeno je u ispitivanje LoDoCo2, od čega 2762 u skupini koja je primala kolhicin i 2760 u skupini koja je primala placebo, provedeno u 33 centra u Australiji i Nizozemskoj. Suđenje je trajalo od kolovoza 2014. do prosinca 2018., nakon čega je uslijedilo 28,6 mjeseci za praćenje. petnaest Ispitivanje je uključivalo bolesnike u dobi od 35 do 82 godine s koronarnom bolešću dokazanom koronarografijom, CT angiografijom i skeniranjem kalcija u koronarnim arterijama (CAC) s CAC rezultatom ≥400 Agatstonovih jedinica koji su bili klinički stabilni najmanje 6 mjeseci. Pacijentice su bile isključene ako su bile trudne/vjerojatno trudne ili dojile, imale oštećenje bubrega dokazano serumskim kreatininom >150 mg/dL ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73 m 2 , New York Heart Association funkcionalna klasifikacija ≥3, umjerena ili teška bolest srčanih zalistaka za koju je vjerojatno potrebna intervencija, ovisnost ili slabost ili očekivani životni vijek <5 godina, periferni neuritis, miozitis, izrazita mioosjetljivost na statine, bila je potrebna dugotrajna terapiju kolhicinom ili uključivanje u drugo ispitivanje. petnaest
Ispitivanje je imalo uvodno razdoblje u kojem su pacijenti otvoreno primali kolhicin od 0,5 mg dnevno tijekom 1 mjeseca. Ako su podnosili kolhicin bez neprihvatljivih nuspojava, randomizirani su ili na kolhicin 0,5 mg dnevno ili na placebo. Prosječna dob bolesnika bila je 66 ± 8,6 godina, 15,3% bile su žene, 11,7% pušači, a 18,2% imalo je dijabetes; 84,4% imalo je povijest ACS-a, a kod 68,2% bolesnika ACS se dogodio više od 24 mjeseca prije randomizacije. Većina bolesnika (99,7%) uzimala je antitrombocitne lijekove ili antikoagulante, 96,6% lijekove za snižavanje lipida, 62,1% beta-blokator, a 71,7% inhibitor RAS-a. Primarna krajnja točka KV smrtnosti, spontani MI, ishemijski moždani udar ili koronarna revaskularizacija izazvana ishemijom dogodila se u 6,8% skupine koja je primala kolhicin naspram 9,6% u skupini koja je primala placebo (HR 0,69; 95% CI, 0,57-0,83; P <.001; broj potreban za liječenje = 36). petnaest
Sveukupno, ispitivanje LoDoCo2 pokazalo je da je među pacijentima s CCD-om kolhicin od 0,5 mg dnevno poboljšao KV ishode. Rezultati ispitivanja LoDoCo i LoDoCo2 u skladu su s rezultatima ispitivanja CANTOS i COLCOT koji podržavaju prednosti lijekova s protuupalnim svojstvima za smanjenje pojave KV događaja. 10:13-16
ULOGA FARMACEUTA
Ljekarnici bi trebali biti svjesni različitih indikacija, informacija o propisivanju, doziranja, vremena i trajanja terapije za formulacije kolhicina. Lodoco je indiciran za CCD u dozi od 0,5 mg na dan. Ljekarnici mogu preporučiti ovo sredstvo za pacijente koji imaju visok rizik za ASCVD unatoč GDMT-u. Osim toga, ljekarnici bi trebali savjetovati pacijente o nuspojavama lijekova i interakcijama lijekova.
ZAKLJUČAK
Ukratko, kolhicin se koristi kao protuupalno sredstvo za liječenje gihta, FMF-a i nove indikacije za smanjenje rizika od ASCVD-a. U usporedbi s robnom markom Colcrys, Lodoco se preporučuje u bolesnika s CCD-om za smanjenje ponovljenih događaja ASCVD-a. Ljekarnici bi trebali znati da je preporučena doza kolhicina za liječenje CCD-a 0,5 mg i da se očekuje da će biti dostupan samo pod robnom markom Lodoco.
REFERENCE
1. Američko udruženje za srce. Što je ateroskleroza? 6. studenog 2020. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B, et al. Kolhicin u kardiovaskularnim bolestima: detaljan pregled. Cirkulacija. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: kliničke i istraživačke informacije o ozljedi jetre izazvanoj lijekovima [Internet]. Bethesda, MD: Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti; 2012-. Kolhicin. [Ažurirano 26. listopada 2017.]. Dostupno od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Colcrys (kolhicin) uputa za pakiranje. Philadelphia, PA: AR Scientific, Inc.; 2009. godine.
5. Nacionalna zdravstvena služba. Kako i kada uzimati kolhicin. 2. prosinca 2022. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Arena za klinička ispitivanja. Lodoco (kolhicin) za liječenje kardiovaskularnih bolesti, SAD. 24. srpnja 2023. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Smjernice za liječenje bolesnika s kroničnom koronarnom bolešću: izvješće Zajedničkog odbora Američke udruge za srce/Američkog koledža kardiologije o smjernicama kliničke prakse. J Am Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Lodoco (kolhicin) uputa za pakiranje. Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023.
9. Kolhicin: informacije o lijeku. U: Lexicomp online. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protuupalna terapija kanakinumabom za aterosklerotsku bolest. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Ilaris (canakinumab) uputa za pakiranje. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009. godine.
12. Lou N. FDA odbacuje canakinumab u prevenciji KVB. Medpage danas. 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D, et al. Učinkovitost i sigurnost niske doze kolhicina nakon infarkta miokarda. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Niske doze kolhicina za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al; Istraživači ispitivanja LoDoCo2. Kolhicin u bolesnika s kroničnom koronarnom bolešću. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et al; LoDoCo2 istražitelji. Učinak niske doze kolhicina u pacijenata sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću: obrazloženje ispitivanja LoDoCo2, dizajn i osnovne karakteristike. Ja sam Heart J. 2019;218:46-56.
Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj ne smije biti zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.
