Farmakoterapija na bazi inkretina za smanjenje rizika od raka prostate

US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.

SAŽETAK: Unatoč relativno niskoj smrtnosti, preživljenje raka prostate (PCa) značajno se smanjuje s metastazama. Konvencionalni modaliteti liječenja kao što su terapija deprivacijom androgena i antineoplastična terapija ne postižu uvijek optimalne rezultate. Čimbenici rizika za razvoj PCA uključuju inzulinsku rezistenciju i metabolički sindrom. Farmakoterapija temeljena na inkretinu, dobro uspostavljen pristup liječenju dijabetesa i pretilosti, može biti korisna kod PCA i ublažiti trenutne terapijske izazove. Liječenje agonistima receptora glukagonu sličnog peptida-1 i inhibitorima dipeptidil peptidaze-IV može smanjiti rizik od PCa, inhibirati progresiju bolesti ili zaobići terapijsku rezistenciju poboljšanjem cjelokupnog metaboličkog zdravlja, povećanjem osjetljivosti na antiandrogene agense i pojačavanjem učinkovitosti antineoplastičnih lijekova.

Tijekom prošlog desetljeća, uporaba farmakoterapija temeljenih na inkretinu, kao što su agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP1RA) i inhibitori dipeptidil peptidaze-IV (DPP-IVi) za promicanje gubitka težine i poboljšanje kontrole glikemije, naglo je porasla. ^1.2 Trenutačno su tri GLP1RA odobrena od strane FDA kao sredstva protiv pretilosti: liraglutid (Saxenda), semaglutid (Wegovy) i tirzepatid (Zepbound). Ovi i drugi lijekovi GLP1RA signaliziraju područja mozga koja reguliraju hranjenje, poput hipotalamusa i stražnjeg mozga, kako bi se smanjio unos hrane, apetit i glad. ³ U gastrointestinalnom (GI) traktu potiču punoću i sitost odgađanjem pražnjenja želuca i smanjenjem pokretljivosti crijeva. ³ Kao mimetici inkretina, oni također potiču homeostazu glukoze povećanjem izlučivanja inzulina stimuliranog gušteračom (GSIS) i smanjenjem izlučivanja glukagona. ³ Za razliku od GLP1RA, DPP-IVi su neutralni u odnosu na težinu (tj. ne potiču gubitak težine). ⁴ DPP-IVi sprječava razgradnju i GLP-1 i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi sveprisutnim enzimom DPP-IV. ⁴ Kao rezultat toga, cirkulirajuće razine GLP-1 i želučanih inhibicijskih polipeptida rastu kako bi se pospješilo izlučivanje inzulina gušterače i smanjila postprandijalna hiperglikemija i hiperglikemija natašte. Lijekovi u ovoj klasi koje je odobrila FDA uključuju sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin i linagliptin.

GLP1RA i DPP-IVi također mogu biti učinkoviti za stanja povezana s pretilošću i inzulinskom rezistencijom (IR), uključujući rak prostate (PCa). ⁵ PCa uključuje proliferaciju malignih žljezdanih stanica (tj. adenokarcinoma) u prostati, muškom reproduktivnom organu koji je u velikoj mjeri odgovoran za proizvodnju sjemene tekućine. ⁶ PCa je drugi najčešći rak koji se javlja kod muškaraca i peti vodeći uzrok smrti u svijetu. ⁷ Prema Programu nadzora, epidemiologije i krajnjih rezultata Nacionalnog instituta za rak, 288 300 novih slučajeva PCA dijagnosticirano je 2023., što čini ~15% svih novih dijagnoza raka. ⁸ Godine 2020. oko 3,5 milijuna američkih muškaraca živjelo je s PCA-om. ⁸ Smrtnost je izuzetno niska, jer je procijenjena stopa 5-godišnjeg preživljenja 97,5%. Međutim, preživljenje se značajno smanjuje ako PCa metastazira, s 5-godišnjom stopom preživljenja od samo 34,1% i ~85% metastatskih slučajeva koji uključuju kosti. ^8.9

Višestruki dokazi pokazuju antitumorske učinke GLP1RA i DPP-IVi na PCA kroz djelovanja koja poboljšavaju metaboličko zdravlje i uključuju senzibilizaciju na antiandrogene agense i pojačavanje antineoplastičnih terapija. ^5.10 Neki od najuvjerljivijih dokaza koji povezuju farmakoterapiju temeljenu na inkretinu sa smanjenim rizikom PCa potječu iz opažanja da se GLP1R eksprimira u primarnim ljudskim tkivima PCa in vitro, s najvećom ekspresijom uočenom u zloćudnim bolestima koje su osjetljive na androgene (u odnosu na androgen neovisne) . ^jedanaest Štoviše, tretman s GLP1RA smanjuje proliferaciju PCa stanica in vitro i rast transplantiranih PCa staničnih linija in vivo. ¹² U ovom će se članku raspravljati o temeljnim mehanizmima potencijalne dobrobiti inkretinske farmakoterapije u PCA.

Patofiziologija PCA

Signalizacija androgenog receptora (AR) ovisnog o androgenu: Androgeni poput testosterona i njegovog aktivnog metabolita dihidrotestosterona (DHT) su steroidni hormoni koji reguliraju razvoj, diferencijaciju i preživljavanje stanica žlijezde prostate vezanjem na AR. ¹³ AR je nuklearni transkripcijski faktor ovisan o ligandu koji se nalazi u citoplazmi kada je neaktivan. ¹⁴ AR signalizacija se klasificira kao genomska i negenomska. ¹⁴ S genomskom AR signalizacijom, androgen-vezan (tj. aktivan) AR translocira u jezgru, gdje regulira transkripciju ciljnih gena. ¹⁴ Nasuprot tome, negenomsko AR signaliziranje ne zahtijeva translokaciju AR vezanog za androgen u jezgru i vezanje na DNA. ¹⁴ Umjesto toga, AR signalizaciju reguliraju nesteroidni membranski i citosolni efektori, uključujući fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K)/AKT/ciljni put rapamicina (mTOR) kod sisavaca, koji se aktiviraju faktorima rasta, kemokinima i citokinima. ^14.15 Međutim, AR može proći posttranslacijsku modifikaciju (npr. fosforilacija, acetilacija, metilacija, ubikvitinacija) i na kraju se translocirati u jezgru kako bi regulirao transkripciju gena. ¹⁴ AKT, serin/treonin kinaza, može poslužiti kao spoj između genomske i negenomske AR signalizacije, što sugerira da kompenzira kao odgovor na selektivne pritiske. ¹⁴ U PCA, hiperaktivna AR signalizacija podupire stanični rast, proliferaciju i preživljavanje dijelom reprogramiranjem mitohondrijskog metabolizma kao i aktiviranjem tumorogenih intracelularnih signalnih kaskada. ^14,16 Složeno i sinergističko preslušavanje između puta PI3K/AKT/mTOR i mnogih drugih putova prijenosa signala dodatno potiče napredovanje bolesti i pridonosi terapeutskoj otpornosti. ¹⁷

AR signalizacija neovisna o androgenu: PCa se može razviti u PCa neovisan o androgenima ili PCa otporan na kastraciju, u kojem postoji progresija bolesti unatoč serumskim razinama testosterona <20 ng/dL. ¹⁸ Do 20% slučajeva PCA napreduje do PCa otpornog na kastraciju unutar 5 godina od dijagnoze. ¹⁹ Kako tumor postaje agresivniji kroz adaptivne reakcije, manje se oslanja na AR signalizaciju, a više na alternativne aktivirane putove. ¹⁴ Kod signalizacije neovisne o androgenu, genomska signalizacija se pokreće putem fosforilacije posredovane različitim citoplazmatskim čimbenicima, uključujući AKT, a negenomska signalizacija se potiče aktivacijom puta PI3K/AKT/mTOR. ^14.15 Onkogene prilagodbe uključuju hiperaktivaciju ovog puta i, u 20% slučajeva, gubitak tumor supresorskog gena fosfataze i homologa tenzina, koji djeluje kao vratar puta PI3/AKT/mTOR putem defosforilacije. ^14.17 Dodatni deregulirani signalni putovi koji pridonose staničnom rastu, proliferaciji, diferencijaciji, transformaciji i preživljavanju, kao i inhibiranoj apoptozi, uključuju nuklearni faktor kapa B, Janus kinazu/pretvornike signala i aktivatore transkripcije, mitogenom aktiviranu protein kinazu (MAPK), transkripciju faktor rasta-beta/majke protiv decapentaplegičara, i Wnt. ^dvadeset Nadalje, metastatski PCa povezan je s konverzijom metaboličkih signalnih putova kojima upravljaju glavni senzori stanične energije mTOR i AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK). ^{dvadeset i jedan} Dok cirkulirajuće stanice raka pokazuju smanjeni mTOR i povećane aktivnosti AMPK, ti se profili poništavaju nakon pojave metastata kako bi se olakšao rast tumora ovisan o mTOR-u. ^{dvadeset i jedan}

Mikrookruženje tumora: PCa tumorsko mikrookruženje uključuje endotelne, epitelne, imunološke, stromalne, stanice neuralnog grebena i stanice raka koje otpuštaju tumorogene kemokine, citokine, izvanstanične matrice i enzime koji razgrađuju matriks. ²² Osim međusobne interakcije, ove stanice stupaju u interakciju s više topivih faktora i proteina kako bi stvorile imunosupresivnu mrežu koja dodatno potiče napredovanje i invaziju tumora. ²² Obilježja uključuju hipoksiju i povezanu stimulaciju angiogenih čimbenika faktora rasta vaskularnog endotela i angiopoetina 1; povećana glikoliza, metabolizam laktata, acidifikacija i oksidativni stres; i imunosupresija koja pomaže PCa stanicama da izbjegnu stanično imunološko uništenje. ²²

Metabolični sindrom: Nepromjenjivi čimbenici rizika za PCA uključuju obiteljsku povijest, etničku pripadnost i dob. Jedan od glavnih promjenjivih čimbenika rizika koji raste u prevalenciji je metabolički sindrom (MetS). MetS je konstelacija komorbiditeta koju karakteriziraju IR, povećana visceralna masnoća, povećano otpuštanje slobodnih masnih kiselina (koje oštećuju jetreni klirens inzulina) i promjene u perifernom metabolizmu. Pet kriterija definira MetS ( STOL 1 ), uz prisutnost tri komponente potrebne za dijagnozu. Abnormalnosti uključuju abdominalnu adipoznost, hipertenziju, IR, hiperinzulinemiju, intoleranciju na glukozu i dislipidemiju. MetS povećava rizik od razvoja mnoštva zdravstvenih problema, uključujući aterosklerotsku kardiovaskularnu (KV) bolest i dijabetes tipa 2 (T2D). MetS, uključujući prisutnost visceralne adipoznosti, pridonosi povećanju serumskih razina proupalnih adipokina, kao što su interleukin-6, faktor nekroze tumora-alfa, C-reaktivni protein, rezistin, leptin i makrofagni kemoatraktantni protein-1. ^23,24 Smanjene razine adiponektina, interleukina-10 i inzulinu sličnog faktora rasta (IGF)-1/IGF vezujućih proteina i povećani oksidativni stres dodatno doprinose sustavnoj upali i IR. ^25.26 Sve više dokaza pokazuje da je MetS, uključujući IR, povezan s povećanim PCA rizikom. ²⁷ Povišeni C-peptid, abdominalna (ili središnja) pretilost (tj. povećani opseg struka), abnormalni profil adipokina i povećana upala (ili metaupala) povezani su s višim Gleasonovim rezultatima, što znači lošiju prognozu. ^28.29 Multivarijantna analiza pokazuje da muškarci s MetS-om imaju dvostruki relativni rizik od razvoja PCa, koji se dodatno povećava prekomjernom težinom ili pretilošću. ³⁰ Paradoksalno, T2D je obrnuto proporcionalan PCA-u, ​​pri čemu pacijenti s dijabetesom pokazuju smanjeni PCA rizik. ³¹

Ograničenja konvencionalne terapije deprivacije androgena

Terapija deprivacije androgena (ADT), oblik medicinske kastracije, glavni je pristup usporavanju i kontroli rasta tumora. ³² Deprivacija androgena može se postići inhibicijom biosinteze androgena ili blokiranjem aktivacije AR. ADT je ​​primarna terapijska opcija za visokorizični PCA osjetljiv na androgene i obično se kombinira s radioterapijom. ³³ ADT sredstva odobrena od strane FDA koja suzbijaju proizvodnju hormona uključuju agoniste hormona koji oslobađaju gonadotropin (npr. goserelin, buserelin, triptorelin, leuprolid) i antagoniste (npr. degarelix). ^{3. 4} Obje skupine lijekova snižavaju razinu testosterona do razine kastrata (<50 ng/dL) inhibicijom luteinizirajućeg hormona i hormona za stimulaciju folikula. ³⁵ AR antagonisti (npr. enzalutamid, bikalutamid, abirateron) potpuno blokiraju androgen-AR signalizaciju, iako su samo marginalno korisni kada se koriste kao samostalni tretmani. ³²

Unatoč svojoj učinkovitosti, ADT ima opsežan i potencijalno ozbiljan profil nuspojava, uključujući CV poremećaje (tj. koronarnu bolest srca, infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, moždani udar), prijelome kostiju, metaboličku disfunkciju (tj. IR, T2D) i poremećena kognitivna funkcija. ³⁵ Stoga je zlatni standard liječenja PCa radikalna prostatektomija; međutim, ova intervencija je popraćena kirurškim morbiditetima, kao što su erektilna disfunkcija i inkontinencija. Također, antagonisti ADT i AR postaju neučinkoviti kod PCa otpornog na kastraciju. Ovi izazovi naglašavaju potrebu za alternativnim i/ili pomoćnim terapijama.

Prednosti inkretinske farmakoterapije u PCA

Pleiotropni učinci GLP1RA i DPP-IVi imaju povoljan učinak na niz fizioloških procesa, od kojih se nekoliko odvija neovisno o djelovanju inzulina. ^36.37 Mimetici inkretina smanjuju tjelesnu težinu, poboljšavaju postprandijalni metabolizam glukoze, povećavaju perfuziju mišića, povećavaju unos glukoze u cijelo tijelo, potiskuju proizvodnju glukoze u jetri, stimuliraju protuupalnu signalizaciju, smanjuju stres endoplazmatskog retikuluma i induciraju autofagiju. ³⁶ Štoviše, ova sredstva poboljšavaju srčanu i respiratornu funkciju, smanjuju krvni tlak, poboljšavaju dislipidemiju i sprječavaju neurodegeneraciju. ^{36-38 (prikaz, ostalo).} Korisni učinci DPP-IVi neovisni o inkretinu uključuju antihipertenzivno, protuupalno, antiapoptotsko i imunomodulatorno djelovanje na srce, bubrege i vaskulaturu. ³⁷ Što se tiče rizika od PCa, uočen je obrnuti odnos između GLP1RA i upotrebe DPP-IVi (u odnosu na druge antidijabetičke lijekove). ^5.39

GLP-1 akutno izaziva svoje učinke povećanjem unutarstaničnih razina cikličkog AMP-a i zatim aktiviranjem različitih protein kinaza, kao što je protein kinaza A (PKA) i nizvodno AMPK. ³⁶ Dodatni nizvodni putovi stimulirani kroničnom izloženošću GLP-1 identificirani su u više tkiva, uključujući gušteraču, mišiće (koštane, srčane i glatke), jetru, vaskulaturu, bubrege, masno tkivo i mozak. ³⁶ U mozgu, mTOR i AMPK signalizacija posreduje u anoreksijskom učinku GLP1RA. ^36.40 Supresivni učinak GLP-1 analoga exendin-4 (Exenatide [Byetta]) na unos hrane zahtijeva aktivaciju mTOR-a u ventromedijalnom hipotalamusu. ⁴⁰ Farmakološka inhibicija glikolize (tj. aktivacija AMPK) u ovoj regiji mozga smanjuje anoreksiju izazvanu Ex4, što ukazuje da su za ovaj učinak potrebni metabolizam glukoze i inhibicija AMPK. ⁴⁰ Zbunjujuće je da aktivnosti središnjeg mTOR-a i AMPK-a koje potiču osjećaj sitosti odražavaju one opažene kod metastatskog PCa. ^{dvadeset i jedan}

GLP-1 također djeluje kao čimbenik rasta promicanjem proliferacije beta-stanica gušterače, preživljavanja i neogeneze djelovanjem na receptor epidermalnog faktora rasta i nizvodnom aktivacijom PKA i PI3K/AKT signalizacije. ⁴¹ Poticanjem izlučivanja inzulina iz gušterače, GLP-1 neizravno stimulira klirens glukoze u jetri i potiskuje proizvodnju glukoze u jetri putem aktivacije PI3K/AKT i AMPK putem osovine crijevo-gušterača-jetra, kao i djelovanjem u mozgu. ^42.43 Uz liraglutid, poboljšana osjetljivost na inzulin događa se neovisno o gubitku težine. ⁴⁴ Ovi fiziološki naspram patofizioloških učinaka putem zajedničkih signalnih putova odražavaju specifičnost tkiva, heterogenost i složenost biologije GLP-1.

Poboljšano metaboličko zdravlje: Promjene načina života koje uključuju redovitu tjelovježbu i zdravu prehranu mogu dovoljno liječiti ili spriječiti MetS i možda smanjiti rizik od PCA; međutim, farmakološke intervencije pružaju dodatnu korist. GLP1RA cilja na više komponenti MetS-a, osobito na dijabetes i pretilost ( STOL 1 ). Kao mimetici inkretina, oni povećavaju GSIS pomoću beta stanica gušterače, poboljšavajući toleranciju glukoze i smanjujući glukozu u plazmi. GLP1RA-posredovana supresija unosa hrane i gubitak težine poboljšavaju adipozopatiju povezanu s pretilošću, upalu, oksidativni stres, dislipidemiju i glukolipotoksičnost. Poboljšana endotelna funkcija daje KV prednosti koje smanjuju rizik od aterosklerotične KV bolesti, bolesti koronarnih arterija, zatajenja srca i moždanog udara. ^{Četiri pet}

Povećana učinkovitost ADT-a: ADT ne liječi PCa; nego usporava napredovanje bolesti i ostavlja više vremena za kurativne tretmane, kao što je radioterapija. ⁴⁶ Ironično, jedan nedostatak ADT-a je povećani rizik od dijabetesa. ⁴⁷ Prognoza PCA također se pogoršava, a rizik od smrtnosti se povećava. ⁴⁷ DHT poboljšava GSIS i pojačava inzulinotropna djelovanja GLP-1 zbog povećane IR i hiperglikemije. ⁴⁸ Adjuvantno liječenje s GLP1RA može ublažiti poremećaje kontrole glikemije izazvane ADT-om. GLP1RA također pokazuje sinergističke učinke s trenutno korištenim antiandrogenima, kao što je enzalutamid. Iako ovo sredstvo općenito poboljšava rezultate pacijenata, može izgubiti učinkovitost tijekom vremena zbog razvoja rezistencije. Korištenje Ex4 u kombinaciji s enzalutamidom dramatično potiskuje rast PCa stanica pri čemu Ex4 povećava osjetljivost na antiandrogene lijekove inhibiranjem aktivacije AKT i mTOR, kao i smanjenjem nuklearne AR translokacije. ⁴⁹

Antineoplastični učinci: GLP1R, koji se eksprimira u otočićima gušterače, mozgu, želucu, srcu i bubrezima, također prevladava u tkivu ljudskog PCA. Glasnička RNA GLP1R obilno je eksprimirana u PCa staničnim linijama osjetljivim na androgene, ali je niža u PCa neovisnim staničnim linijama. ¹² Korištenje Ex4 za liječenje stanica PCa koje prekomjerno izražavaju GLP1R inhibira staničnu proliferaciju, što je spriječeno antagonistom GLP1R eksendin(9-39)amidom i inhibicijom PKA. ^50.51 Ova opažanja sugeriraju da je antiproliferativni učinak Ex4 posljedica aktivacije GLP1RA i inhibicije kinaze povezane s izvanstaničnim signalom (ERK)/MAPK. Ovaj fenomen je najveći kod androgeno-osjetljivih PCa staničnih linija, što se vjerojatno može pripisati povećanoj ekspresiji GLP1R. ¹² Aktivacija GLP1R također inhibira proliferaciju PCa stanica zaustavljanjem progresije staničnog ciklusa. ^50.51 Nadalje, Ex4 senzibilizira PCA na radioterapiju. ¹⁰ Kao i kod enzalutamida, rezistencija može umanjiti učinkovitost antineoplastičnog lijeka docetaksela, inhibitora sklopa mikrotubula i lijeka prve linije kemoterapije za metastatski PCa. Međutim, učinkovitost docetaksela se povećava kada se koristi u kombinaciji s liraglutidom. ⁵² Kombinirano liječenje sinergijski smanjuje razine fosforiliranog ERK1/2 i AKT kako bi se zaustavio stanični ciklus, inhibirala stanična proliferacija, inducirala apoptoza i smanjila vitalnost PCa stanica. ⁵² Nedavni nalazi također sugeriraju da je GLP1RA učinkovit u metastatskom PCa u uznapredovalom stadiju, budući da inhibira puteve PI3K/AKT/mTOR i ERK/MAPK. ⁵³ U predkliničkim studijama na miševima, Ex4 i antidijabetik prve linije metformin su pokazali da smanjuju proliferaciju PCa stanica. ⁵⁴

Nedostaje konsenzus o tome jesu li DPP-IVi korisni ili štetni za PCA. Neki dokazi upućuju na smanjeni rizik i povećano preživljavanje pacijenata s karcinomom PCa koji koriste DPP-IVi, posebno u usporedbi s drugim tipovima raka (npr. raka dojke, gušterače). ⁵⁵ CD26, glikoprotein s intrinzičnom aktivnošću DPP-IV, uključen je u napredovanje raka i malignost tumora primarno putem pojačanih efektorskih funkcija T-stanica. ^56.57 Povišene razine CD26 u velikoj su korelaciji s lošom prognozom PCa, a inhibicija DPP-IV poboljšava ukupno preživljenje bez povećanog rizika od metastaza. ^55,57,58 Međutim, drugi dokazi pokazuju da DPP-IVi može potencirati PCa tumorski rast. ⁵⁹ Inhibicija CD26/DPP-IV pojačava PCa invaziju i metastaze. ^60.61 Uz ADT, DPP-IVi povećava otpornost na kastraciju. ⁵⁹ U pretkliničkim studijama miševi liječeni sitagliptinom pokazali su povećanu veličinu tumora u usporedbi s kontrolama. ⁵⁹ Otpornost na ADT vjerojatno je posljedica regulacije inzulinu sličnog faktora rasta 1, koji funkcionalno povećava otpornost na ADT. ⁶² Nadalje, korist od preživljenja DPP-IVi nije primijećena kod dijabetičara s uznapredovalim PCa. ⁶³ Potrebno je više studija kako bi se u potpunosti utvrdila učinkovitost DPP-IVi u PCA.

Izazovi s inkretinskom farmakoterapijom u PCA

Od 2005. odobrila FDA, sredstva na bazi inkretina sada se rutinski koriste kao monoterapija ili u kombiniranim režimima liječenja. Terapije ovisne o inkretinu imaju iznimne antihiperglikemijske učinke djelomično potenciranjem GSIS-a i poboljšanjem osjetljivosti na inzulin. Terapeutski ishodi dodatno su poboljšani drugim metaboličkim i kardiovaskularnim prednostima, uključujući snažnu aktivnost GLP1RA koja potiče gubitak težine. ⁵³ Unatoč relativno povoljnim sigurnosnim profilima, višestruke i potencijalno ozbiljne nuspojave kao i kontraindikacije povezane su s kratkotrajnom i dugotrajnom primjenom lijekova na bazi inkretina. Rizik od hipoglikemije smanjuje se kada se lijekovi na bazi inkretina kombiniraju s inzulinskim senzibilizatorima, poput metformina ili tiazolidindiona. ^4,64,65 Međutim, rizik se povećava kada se lijekovi na bazi inkretina primjenjuju s inzulinom i sulfonilurejama, koje stimuliraju lučenje inzulina gušterače bez obzira na razinu glukoze u serumu. ^66.67 U tom slučaju preporučuje se smanjenje doze sulfonilureje. ⁶⁷

GLP1RA: Kratkotrajne nuspojave GLP1RA kreću se od blagih do teških i primarno su GI, uključujući mučninu, povraćanje, gubitak apetita, probavne smetnje, žgaravicu, bolove u trbuhu, zatvor i proljev. ^68.69 Dodatne nuspojave su bol na mjestu injiciranja (npr. osip, svrbež, eritem), dehidracija, glavobolja, vrtoglavica i nazofaringitis. ⁶⁸ Ove nuspojave ovise o dozi i obično nestaju tijekom vremena, tako da prekid uzimanja lijeka obično nije potreban. ⁷⁰ Dugotrajne nuspojave uključuju povećan rizik od pankreatitisa, raka gušterače, karcinoma štitnjače, neuroendokrinih tumora i akutne ozljede bubrega. ⁶⁸ Znakovi akutnog pankreatitisa uključuju stalnu, jaku bol u trbuhu koja može biti i lumbalna; treba potražiti liječničku pomoć. ⁷⁰ Sukladno tome, GLP1RA su kontraindicirani u bolesnika s pankreatitisom. ⁶⁸ Prilagodba doze u bolesnika sa zatajenjem bubrega preporučuje se samo kada je klirens kreatinina ozbiljno smanjen. ⁷¹

DPP-IVi: Uobičajene gastrointestinalne nuspojave DPP-IVi uključuju mučninu, bol u trbuhu i proljev. DPP-IVi su također povezani s upalnom bolesti crijeva. ⁷² Dodatne nuspojave su infekcija gornjih dišnih putova, nazofaringitis, glavobolja, artralgija i infekcija mokraćnog sustava. ^73.74 Ozbiljne nuspojave uključuju anafilaksiju, angioedem i Stevens-Johnsonov sindrom. ⁷³ DPP-IVi su kontraindicirani u bolesnika s reakcijama preosjetljivosti na formulacije lijekova, dijabetičkom ketoacidozom, dijabetesom tipa 1 i pankreatitisom. ⁷³ Rizik od zatajenja srca još nije razjašnjen. ^75.76 U bolesnika s oštećenjem bubrega potrebna je prilagodba doze kako bi se smanjila mogućnost hipoglikemije. ⁷³

Uloga farmaceuta

Kao pružatelji zdravstvenih usluga na prvoj liniji, farmaceuti su spremni educirati pacijente o prevenciji PCA, uključujući dobrobiti redovite, energične tjelovježbe i konzumacije prehrane bogate voćem, povrćem i napitcima biljnog podrijetla, koji sadrže antioksidanse koji smanjuju rizik. ⁷⁷ Alternativno, prehrana s visokim udjelom životinjskih i zasićenih masti, kao i pretjerano visok udio kalcija u mliječnim proizvodima (2000 mg/dan) upleteni su u etiologiju bolesti. ^78.79

Ljekarnici također mogu savjetovati pacijente o tome kako upravljati nuspojavama izazvanim inkretinima, uključujući i kada se savjetuje liječnička pomoć. Kako bi ublažili štetne gastrointestinalne simptome, ljekarnici mogu preporučiti postupno povećanje doze, modifikacije prehrane (npr. smanjenje veličine obroka, prestanak obroka kada ste siti), povećani unos vlakana i vode, korištenje omekšivača stolice i laganu tjelovježbu. ⁷⁰ Oprezno korišteni inhibitori protonske pumpe, histamin H ₂ blokatori receptora i antiemetici su dodatne opcije, kao i prelazak na alternativno sredstvo. ⁷⁰ GLP1RA se nešto slabije podnose od DPP-IVi, uglavnom zbog pojačane mučnine i supkutanog načina primjene (isključujući oralni semaglutid [Rybelsus]), ali osiguravaju superiornu kontrolu glikemije i gubitak težine u bolesnika s T2D. ⁸⁰ Unatoč neuvjerljivim dokazima o njihovom antineoplastičnom djelovanju, DPP-IVi može biti poželjniji kada težina nije problem, oralna primjena je poželjna ili je GLP1RA nepodnošljiv. ⁸⁰ DDP-IVi su jeftiniji od GLP1RA, ali su oba lijeka skuplja od lijekova koji se ne temelje na inkretinu. Točno mjesto lijekova na bazi inkretina u farmakoterapiji PCA tek treba razjasniti.

REFERENCE

1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trendovi u upotrebi agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu, 2014. do 2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et al. Suvremeni trendovi u propisivanju inhibitora dipeptidil peptidaze-4 u kontekstu upozorenja američke Uprave za hranu i lijekove na rizik od zatajenja srca. Am J Cardiol. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. GLP-1 fiziologija daje informacije o farmakoterapiji pretilosti. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert MP, Pratley RE. GLP-1 analozi i DPP-4 inhibitori u terapiji dijabetesa tipa 2: pregled izravnih kliničkih ispitivanja. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. Potencijalna preventivna svojstva agonista GLP-1 receptora protiv raka prostate: kohortna studija diljem zemlje. Dijabetologija . 2023;66(11):2007-2016.
6. Sito V. Rak prostate. U: Salem Press Encyclopedia of Health. Početnici istraživanja [baza podataka]; 2022.
7. Rawla P. Epidemiologija raka prostate. Svjetski J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. Nacionalni institut za rak Nadzor, epidemiologija i program krajnjih rezultata. Činjenice o statistici raka: rak prostate. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et al. Rak prostate i kosti: klinička slika i molekularni mehanizmi. Endocr Relat Cancer. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 pojačava odgovor na zračenje raka prostate. Prostata. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et al. GLP-1 receptor se eksprimira in vivo kod ljudskog metastatskog raka prostate. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Exendin-4, agonist GLP-1 receptora, smanjuje rast raka prostate. Dijabetes. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Struktura, funkcija i biologija androgenih receptora: od klupe do kreveta. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. Uloga puta PI3K-AKT-mTOR kao signalnog mehanizma za preživljavanje i otpora posredovanja u terapiji raka prostate. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. Nuklearni mTOR djeluje kao transkripcijski integrator signalnog puta androgena kod raka prostate. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. Ciljanje mitohondrijskog metabolizma kod raka prostate s triterpenoidima. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. Put PI3K-AKT-mTOR i rak prostate: na raskrižju AR, MAPK i WNT signalizacije. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Progresija raka prostate nakon terapije deprivacije androgena: mehanizmi otpornosti na kastraciju i novi terapijski pristupi. Onkogen. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Nova i nova sredstva za liječenje raka prostate otpornog na kastraciju. Urol Oncol . 2011; 29 (Dodatak 6): s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. Diseciranje glavnih signalnih putova tijekom razvoja raka prostate. Rak prostate . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et al. Istodobno ciljanje AMPK i mTOR nova je terapijska strategija protiv raka prostate. Rak Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y, et al. Napredak u krajoliku i srodnim terapeutskim ciljevima mikrookoliša tumora prostate. Acta Biochim Biophys Sin (Šangaj). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et al. Metabolički sindrom i upalni biomarkeri: studija presjeka u zajednici u Framingham Heart Study. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. Izlučivanje adipokina iz visceralne masti povezano je sa sustavnom upalom kod pretilih ljudi. Dijabetes. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et al. Povezanost koncentracija interleukina-6, C-reaktivnog proteina, interleukina-10 i adiponektina u plazmi s mjerama pretilosti, inzulinske osjetljivosti i metabolizma glukoze. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Povezanost metaboličkog sindroma s faktorima rasta sličnim inzulinu među odraslim osobama u SAD-u. Kontrola uzroka raka. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et al. Utjecaj metaboličkog sindroma i dijabetesa tipa 2 na rak prostate. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et al. Povišeni C-peptidi, abdominalna pretilost i abnormalni profil adipokina povezani su s višim Gleasonovim rezultatima kod raka prostate. Prostata . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et al. Abdominalna pretilost i rizik od raka prostate: epidemiološki dokazi iz studije EPICAP. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. Metabolički sindrom i rizik od raka prostate u finskih muškaraca: populacijska studija. Biomarkeri epidemiola raka Prev. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. Povezanost dijabetesa s rizikom od raka prostate definirana kliničkim i molekularnim značajkama. Br J Rak. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et al. Antagonisti androgenih receptora za terapiju raka prostate. Endocr Relat Cancer. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et al. Kako liječiti rak prostate s deprivacijom androgena i minimizirati kardiovaskularni rizik: terapeutsko uže. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Djelovanje androgena u funkciji i bolesti prostate. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Terapija deprivacije androgena i nuspojave: jesu li antagonisti GnRH sigurniji? azijski J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. Pleiotropni učinci GLP-1 i analoga na staničnu signalizaciju, metabolizam i funkciju. Front Endocrinol (Lausanne) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sijači JR, Jia G, DeMarco VG. Pleiotropni učinci inhibitora dipeptidilpeptidaze-4 na kardiovaskularni sustav. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. Učinkovitost i sigurnost agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1 na tjelesnu težinu i kardiometaboličke parametre kod osoba s pretilošću i bez dijabetesa: sustavni pregled i meta-analiza. Endocr Pract. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Lijekovi na bazi inkretina i incidencija raka prostate među pacijentima s dijabetesom tipa 2. Epidemiologija. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et al. Glukagonu sličan peptid-1 receptor u ventromedijalnom hipotalamusu smanjuje kratkoročni unos hrane kod mužjaka miševa reguliranjem aktivnosti senzora hranjivih tvari. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. Aktivacija signalnog puta receptora GLP-1: relevantna strategija za popravak manjkave beta-stanične mase. Exp Diabetes Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et al. Duodenalno GLP-1 signaliziranje regulira proizvodnju glukoze u jetri kroz neurokrug ovisan o PKC-d. Cell Death Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et al. Akutna aktivacija središnjih GLP-1 receptora pojačava jetreno djelovanje inzulina i izlučivanje inzulina u miševa koji su hranjeni visokim udjelom masti i otporni na inzulin. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et al. Učinak liraglutida na inzulinsku osjetljivost u osoba s pretilošću i predijabetesom neovisan o gubitku težine. Dijabetes. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et al. Agonisti GLP-1 receptora za liječenje pretilosti: uloga obećavajućeg pristupa. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1085799.
46. ​​Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Pregled trenutnih strategija intenziviranja liječenja pacijenata s rakom prostate. Rakovi (Basel). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. Dijabetes i mortalitet u bolesnika s rakom prostate: meta-analiza. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. Arhitektura putova androgenih receptora koji pojačavaju inzulinotropno djelovanje peptida-1 sličnog glukagonu u b stanicama muške gušterače. Rep. stanica 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et al. Exendin-4 pojačava osjetljivost raka prostate na enzalutamid ciljanjem aktivacije Akt. Prostata. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Aktivacija prekomjerno izraženog receptora peptida-1 sličnog glukagonu smanjuje rast raka prostate inhibicijom progresije staničnog ciklusa. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et al. Utjecaj lijekova protiv dijabetesa na rak prostate. Rakovi (Basel). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Sinergistički antitumorski učinci liraglutida, agonista receptora peptida-1 sličnog glukagonu, zajedno s docetakselom na LNCaP staničnoj liniji raka prostate. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. Agonisti GLP-1 receptora: izvan njihovih učinaka na gušteraču. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et al. Kombinirano liječenje eksendinom-4 i metforminom smanjuje rast raka prostate. PLoS jedan. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et al. Utjecaj inhibitora DPP4 na preživljenje bolesnika s rakom prostate, gušterače i dojke. Prednja onkol. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidil peptidaza u autoimunoj patofiziologiji. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et al. Ekspresija CD26 i CXCR4 u karcinomu prostate i njezin odnos s kliničkim parametrima. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Povezanost inhibitora dipeptidil peptidaze 4 s rizikom od metastaza u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i rakom dojke, prostate ili probavnog sustava. J Komplikacije dijabetesa. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et al. Smanjena regulacija dipeptidil peptidaze 4 ubrzava napredovanje do raka prostate otpornog na kastraciju. Cancer Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Dipeptidil peptidaza inhibira maligni fenotip stanica raka prostate blokiranjem osnovnog signalnog puta faktora rasta fibroblasta. Cancer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et al. CD26/dipeptidil peptidaza IV regulira metastaze raka prostate razgradnjom SDF-1/CXCL12. Clin Exp Metastasis. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Nova uloga IGF-1 u raku prostate: obećavajući biomarker i terapeutski cilj. Rakovi (Basel) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. Multicentrična retrospektivna analiza koja ispituje učinak inhibitora dipeptidil peptidaze-4 na preživljenje bez progresije bolesti u bolesnika s rakom prostate. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Novo kombinirano liječenje dijabetesa tipa 2 DPP-4 inhibicija + metformin. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Učinkovitost i sigurnost inhibitora dipeptidil peptidaze-4 sitagliptina dodanog tekućoj terapiji pioglitazonom u bolesnika s dijabetesom tipa 2: 24-tjedna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija s paralelnim skupinama. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. Spojevi sulfonilureje odvajaju ovisnost o glukozi od inzulinotropnog učinka peptida 1 sličnog glukagonu. Dijabetes. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Dodavanje inhibitora dipeptidil peptidaze-4 sulfonilurejama i rizik od hipoglikemije: sustavni pregled i meta-analiza. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Štetni učinci agonista GLP-1 receptora. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et al. Agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu kraćeg djelovanja povezani su s povećanim razvojem gastroezofagealne refluksne bolesti i njezinih komplikacija u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2: retrospektivna kohortna studija na razini populacije. Crijevo. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Upravljanje gastrointestinalnim nuspojavama agonista GLP-1 receptora kod pretilosti: preporuke za kliničku praksu. Poslijediplomski med. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et al. Agonisti GLP-1 receptora u dijabetičkoj bolesti bubrega: trenutni dokazi i budući smjerovi. Kidney Res Clin Pract. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i učestalost upalne bolesti crijeva među pacijentima s dijabetesom tipa 2: populacijska kohortna studija. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u liječenju dijabetesa. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i rizik od artralgije: sustavni pregled i meta-analiza. Dijabetes Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. Pogoršanje zatajenja srca tijekom primjene inhibitora DPP-4: patofiziološki mehanizmi, klinički rizici i potencijalni utjecaj istodobnih antidijabetičkih lijekova. JACC Heart Fail. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et al. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i rizik od zatajenja srca kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih i opservacijskih studija. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et al. Dijetetski antioksidansi i rak prostate: pregled. Nutr Rak. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Uloga prehrambenih masti tijekom putanje raka prostate. Hranjive tvari. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al. Kalcij, mliječna hrana i rizik od incidenta i fatalnog raka prostate: NIH-AARP Diet and Health Study. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Brunton S. Agonisti GLP-1 receptora u odnosu na inhibitore DPP-4 za dijabetes tipa 2: je li jedan pristup uspješniji ili poželjniji od drugog? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolić D, Patti AM, et al. Agonisti GLP-1 receptora i smanjenje kardiometaboličkog rizika: potencijalni temeljni mehanizmi. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et al. Semaglutid (agonist GLP-1 receptora) stimulira tamnjenje potkožnih masnih adipocita i ublažava upalu i stres endoplazmatskog retikuluma u visceralnim masnim adipocitima pretilih miševa. Biokemijska funkcija stanice. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Utjecaj agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1 na koncentracije adiponektina: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Učinak agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1 na cirkulirajuće razine leptina i rezistina: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. Kardiovaskularna biologija glukagonu sličnog peptida-1. Cell Metab. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et al. Uvid u inkretinske terapije za liječenje dijabetičke dislipidemije. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Farmakologija, fiziologija i mehanizmi djelovanja inhibitora dipeptidil peptidaze-4. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Agonisti receptora peptida 1 sličnog glukagonu: dobrobiti za kardiovaskularni sustav i mehanizmi djelovanja. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Peptid-1 sličan glukagonu sprječava glukolipotoksičnost beta stanica. Dijabetologija . 2004;47(5):806-815.

Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj nije zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.