Nova opcija oralnog liječenja za shizofreniju
SAD PHARM . 2025; 50 (5): 4-9.
Sažetak: Antipsihotici su bili temelj liječenja shizofrenije od njihovog početnog otkrića i upotrebe u 1950 -ima. Uporni i možda trajni štetni učinci poput tardivne diskinezije doveli su do razvoja atipičnih antipsihotika koji su još uvijek liječili simptome shizofrenije sa smanjenim potencijalom za ekstrapiramidalne simptome. Izazovi poput debljanja i metaboličkog sindroma potaknuli su dodatni razvoj lijekova, a to je povijesno učinjeno s ciljem pronalaska učinkovitog agensa s minimalnim ili podnošljivim štetnim učincima za pojedinog pacijenta. Xanomeline/Trospium, a m 1 /M 4 agonist receptora u kombinaciji s pan-muskarinskim antagonistom, prvi je novi tretman u više od 30 godina koji je FDA odobren za upotrebu u shizofreniji. Neki uobičajeni štetni učinci ovog lijeka uključuju proljev, mučninu, povraćanje, gastroezofagealnu refluksnu bolest, zatvor, tahikardiju, hipertenziju, bol u trbuhu i vrtoglavicu. Čini se da Xanomeline/Trospium ima vrlo minimalan rizik od uzrokovanja nekih poznatijih štetnih učinaka antipsihotika, poput ekstrapiramidalnih simptoma ili metaboličkog sindroma. Bit će potrebno više studija za procjenu položaja Xanomeline/Trospija u smjernicama shizofrenije i njegove usporedbe s drugim agentima.
Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, otprilike 24 milijuna (oko 1 od 300) ljudi globalno ima shizofreniju. 1 U populaciji nije tako prevladavaju kao mentalne bolesti poput depresije ili anksioznih poremećaja. Poremećaj se često očituje kod mlađih bolesnika, uglavnom u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi. To je kronična, cjeloživotna bolest koja zahtijeva upravljanje lijekovima za smanjenje simptoma u većini slučajeva. Simptomi potrebni za dijagnozu uključuju trajne zablude, halucinacije koje su općenito slušne, vizualne ili taktilne u prirodi, te deorganizirano razmišljanje i ponašanje. Ovi se simptomi nazivaju 'pozitivno' i imaju tendenciju da rezultiraju poboljšanim odgovorima kada se pacijent na odgovarajući način liječi antipsihotikom. Negativni simptomi, poput siromaštva govora, ograničenog izražavanja emocija, anhedonije i socijalnog povlačenja, povijesno su bili izazovniji za liječenje.
Nepoštivanje lijekova više puta je pokazano u literaturi. Rješenje ovog problema je multifaktorijalno, ali jedna od najčešće ponavljajućih tema u većim ispitivanjima i analizama je da će pacijenti često prekinuti sredstva zbog brojnih štetnih učinaka uzrokovanih različitim antipsihoticima. Značajno je da je u CATIE ispitivanju 74% bolesnika prekinulo antipsihotičke lijekove u roku od 18 mjeseci od inicijacije. 2 Preko polovine razloga za prekid prekida bilo je zbog netolentabilnosti lijeka ili pacijentove odluke da zaustavi liječenje. 2 Svjesnost o svim dostupnim različitim opcijama liječenja, uključujući nedavno odobreni FDA-ov novi mehanizam lijek Xanomeline/Trospium, može povećati šanse za pronalaženje optimalne terapije i maksimiziranje pridržavanja lijekova i podnošljivosti za pacijente.
Razvoj antipsihotičkih lijekova preuzeo je različite smjerove tijekom desetljeća ne samo ciljano na simptome, već i za pružanje olakšica od shizofrenije bez nepodnošljivih štetnih učinaka. Istražene su različite hipoteze, a hipoteza o dopaminu shizofrenije stekla je najviše vuče. Hipoteza prekomjerne dopaminergičke aktivnosti u mezolimbičkim i striatalnim regijama mozga koji uzrokuju psihozu i druge pozitivne simptome podržana je učinkovitošću antipsihotika koji blokiraju dopamin u smanjenju ovih simptoma. 3
Smatra se da je hipoaktivnost u mezokortikalnom dopaminu jedan od uzroka negativnih simptoma. 3 Prvi antipsihotik, klorpromazin, otkriven je i klinički korišten u pedesetim godinama prošlog stoljeća nakon promatranja francuskih psihijatara. 4 Zbog brojnih štetnih učinaka klorpromazina (ortostaza, sedacija, debljanje, antiholinergički učinci), selektivniji D 2 -Antagonisti poput haloperidola razvijeni su kako bi bolje ciljali simptome shizofrenije. Kronično liječenje ovim tipičnim agensima visoke potencijala, međutim, ima visoki rizik od razvoja ekstrapiramidalnih simptoma poput parkinsonizma, akathizije i potencijalno nepovratne tardivne diskinezije zbog preosjetljivosti na dopamin.
U šezdesetim godinama počela je potraga za antipsihoticima koji su liječili psihozu bez izazivanja ekstrapiramidalnih simptoma. Serotonergička hipoteza shizofrenije postulira da psihoza uzrokovana agonizmom serotonergičkog receptora tvarima poput LSD -a mogla bi igrati ulogu u liječenju shizofrenije. 5 Atipični antipsihotici djeluju prvenstveno antagonizmom 5-HT2A receptora, osim antagonizma D 2 receptori na nižoj afinitetu od antipsihotika prve generacije. Kada se aktivira serotonin, receptor 5-HT2A blokira otpuštanje dopamina nizvodno u striatumu stimulirajući sustav glutamata/gama-aminobuterne kiseline, čime se inhibira oslobađanje dopamina. Ako je blokiran receptor 5-HT2A, dopamin će se osloboditi u striatumu, što smanjuje učestalost ekstrapiramidalnih simptoma. 3 Uz to, brzo odvajanje atipičnog antipsihotika i D 2 Receptor pruža dovoljno antagonizma za liječenje psihoze bez povećanja rizika od ekstrapiramidalnih simptoma na razinu tipičnih sredstava. 6
Klozapin je bio prvi agens koji je otkriveno da odgovara ovom kriteriju, ali izvještaji o agranulocitozi u 1970 -ima ograničili su njegovu uporabu u kliničkom okruženju. Ponovno je ponovio 1980 -ih kao liječenje vatrostalne shizofrenije, što je i danas glavna uloga u terapiji. 4 Ostali antipsihotici druge generacije uslijedili su u 1990-ima, pri čemu su novi lijekovi poput risperidona, kvetiapina i olanzapina koji dolaze na tržište. U početku se smatralo da su ovi lijekovi široko superiorni u učinkovitosti do tipičnih antipsihotika, ali metaanalize i randomizirana kontrolirana ispitivanja to nisu potvrdile. 2 Iako je pokazano da ovi noviji antipsihotici ne uzrokuju mnogo ekstrapiramidalnih simptoma, postali su očigledniji i kroničniji štetni učinci klase, poput metaboličkog sindroma i značajnog debljanja. 4 Klozapin i olanzapin postavljali su ove izazove, posebno, zajedno s kvetiapinom u nešto manjoj mjeri. 4 Novija vrsta atipičnog antipsihotika, D 2 Djelomični agonisti receptora/5-HT1A djelomični agonisti kao što su aripiprazol, ARD FDA odobrenje i klinička upotreba sredinom 2000-ih. Ovi lijekovi primijećeni su u kliničkim ispitivanjima da uzrokuju manje debljanja, metaboličke abnormalnosti i hiperprolaktinemija od prethodnih sredstava, ali oni imaju veći rizik od Akathizije. 7
Muskarinska hipoteza o shizofreniji objavljena je u literaturi već nekoliko desetljeća, a datira iz suđenja 1957. godine u kojem je Arecoline, prirodni sastav u ARECA NUT -u, izazvao 'lucidne intervale' u bolesnika sa shizofrenijom. 8.9 U postmortem i neuroimaging studijama bolesnika sa shizofrenijom, smanjena prisutnost m 1 i m 4 Primijećeni su muskarinski receptori. 10 Značajno je da ovo odstupanje nije primijećeno u bolesnika s poremećajima raspoloženja kao što su glavna depresija i bipolarni poremećaj. 11 Uz to, jedna od predloženih teorija zašto se klozapin dosljedno pokazao kao učinkovitiji antipsihotik, jedinstven je mehanizam metabolita N -desmetilclozapin, djelomični agonizam na m 1 Muskarinski receptor koji može prodrijeti u krvno-moždanu barijeru. 12,13 Ovi podaci doveli su u 1990-ih do razvoja Xanomeline, koji je uspio prijeći krvno-moždanu barijeru i aktivirati M 1 i m 4 receptori u središnjem živčanom sustavu.
Xanomeline je izvorno proučavana u Alzheimerovoj bolesti nakon što je učinak inhibitora acetilkolinesteraze postao poznat i pokazao. 14 U ispitivanju II faze II primijećeno je da je Xanomeline smanjila poremećaje i halucinacije u ponašanju, što je natjeralo istraživače da istraže njegov potencijal u shizofreniji. Unatoč tome, Xanomeline kao monoterapeutska opcija dokazana je u kliničkim ispitivanjima kako bi se smanjili psihotični simptomi i pružili smanjenje kratke skale psihijatrijske ocjene i ocjene pozitivnih i negativnih sindroma (PANSS), značajna pitanja podnošljivosti, uglavnom kolinergičkih štetnih učinaka, poput ozbiljnog diskontiranja i diarrhea. 14,15
To je također bilo istinito u Alzheimerovoj populaciji, što je dovelo do suđenja, uključujući Xanomeline, za sada napuštena. Spoj Karxt razvio je Karuna Therapeutics na temelju ideje da se Xanomeline može upariti s lijekovima koji bi mogli blokirati periferne muskarinske receptore. To je dovelo do proučavanja antikolinergičkih lijekova koji se proučava s ciljem pronalaska doze koja bi uzrokovala minimalne antiholinergičke učinke dok su blokirali miskarinske mjesta koja su uzrokovala štetne kolinergičke reakcije. Uparivanje Xanomeline s Trospiumom, neselektivnim muskarinskim antagonistom koji nije u stanju prijeći krvno-moždanu barijeru, uvelike je poboljšao Xanomelineovu podnošljivost i postao sadašnji kombinirani lijek koji je odobrio FDA.
Kroz svoj jedinstveni mehanizam djelovanja, Xanomeline/Trospium nudi novu opciju za pacijente sa shizofrenijom (vidi Slika 1 Za vizualnu usporedbu farmakološke aktivnosti). Trenutno odobrena antipsihotika funkcionira kroz dopaminergičke puteve, često djelujući kao D 2 Dopaminski antagonisti ili djelomični agonisti. 16 Iako su učinkoviti, neki ljudi ne mogu reagirati na ove tretmane, mogu ih imati komorbiditete koji ih ograničavaju u korištenju ovih lijekova ili mogu imati dovoljno ozbiljne nuspojave da jamče njihovo ukidanje. Iako ovi lijekovi učinkovito liječe pozitivne simptome shizofrenije kod nekih bolesnika, oni daju manje od optimalnih ishoda kod više od polovice ljudi s poremećajem. 16 Negativni simptomi pokazali su se izazovnim za dosljedno liječenje s trenutnim mogućnostima farmakoterapije. 16
Xanomeline/Trospium djeluje jedinstveno kroz muskarinski put s dva aktivna farmaceutskih sastojaka, Xanomeline i Trospium klorida. Xanomeline funkcionira centralno kao muskarinski m 1 i m 4 agonist receptora, dok trospij klorid djeluje periferno kao pan-muskarinski antagonist. 16 Antagonističko djelovanje Trospium Chloride unutar periferije pomaže ograničiti sve neželjene nuspojave uzrokovane vezanjem ksanomelina na ove periferne muskarinske receptore, a nemogućnost prelaska krvno-moždane barijere omogućuje selektivno vezanje na m 1 i m 4 receptori u mozgu. 16
Prema njegovom paketu, Xanomeline/Trospium dolazi u jačini 50 mg ksanomeline/20 mg trospij klorida, 100 mg ksanomeline/20 mg trospij klorida, ili 125 mg ksanomeline/30 mg trospijskog klorida. 17 Preporučena početna doza Xanomeline/Trospium iznosi 50 mg/20 mg oralno dva puta dnevno tijekom najmanje 2 dana, a zatim povećana doza do 100 mg/20 mg dva puta dnevno tijekom najmanje 5 dana; Doziranje se može povećati na 125 mg/30 mg oralno dva puta dnevno na temelju podnošljivosti i odgovora pojedinca. 17 Preporučuje se da gerijatrijski bolesnici u dobi od 65 godina i stariji iniciraju terapiju s početnom dozom od 50 mg/20 mg oralno dva puta dnevno, polako titrirajući do maksimalne doze od 100 mg/20 mg dva puta dnevno. 17 Uz to, Xanomeline/Trospium treba uzimati dva puta dnevno, najmanje 1 sat prije obroka ili najmanje 2 sata nakon obroka. Kapsule se ne mogu otvoriti i moraju se dozirati dok se isporučuju. 17
Xanomeline/Trospium kontraindiciran je u bolesnika s zadržavanjem mokraće, umjerenim ili teškim jetrenim oštećenjem, zadržavanjem želuca ili neobrađenim glaukomom uskog kuta ili onima koji su imali reakcije preosjetljivosti na bilo koji sastojci u Xanomeline/Trospij. 17 Potencijalni štetni učinci koje pacijenti koji uzimaju Xanomeline/Trospium mogu imati mučninu, dispepsija, zatvor, hipertenzija, bol u trbuhu, proljev, tahikardija, vrtoglavica i gastroezofagealna refluksna bolest. Najvjerojatnije se pojavljuju štetni učinci povezani s gastrointestinalom (GI), a pacijentima o njima treba savjetovati pacijente. 17
Važna upozorenja spomenuta u umetu paketa povezana su s potencijalnim nuspojavama koje pacijenti s određenim komorbiditetima mogu doživjeti. Oni uključuju rizik od zadržavanja mokraće, uporabu u bolesnika s oštećenjem jetre, uporabe u bolesnika s bilijarnom bolešću, uporabu u bolesnika s uskim kutnim glaukomom, smanjena pokretljivost GI, rizik od angioedema, rizik od povećanog otkucaja srca, rizike antiholinergičkih nuspojava u bolesnika u bolesnika i RISK-a. 17 Komponenta Xanomeline značajno se metabolizira enzimom CYP2D6, a očekuje se da će istodobna primjena s jakim inhibitorima ovog enzima rezultirati supratherapeutskom razinom ksanomeline. Xanomeline AUC (područje ispod krivulje) i C maksimum (Najveća koncentracija lijeka u krvi, cerebrospinalna tekućina ili ciljni organ nakon doze) uočeno je da je do 2,6 puta i 2,8 puta veća, kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre. U umjerenom oštećenju bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije = 30-60 ml/min), oba Xanomeline C maksimum i AUC (2,1 puta i 2,4 puta od početne vrijednosti) i Trospium CMAX i AUC (2,2 puta i 2,7 puta od početne vrijednosti). Kao rezultat, ovaj se lijek ne preporučuje za upotrebu u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.
Emergent-2 i Emergent-3 bili su dva bolnička, faza III, 5-tjedana, dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja koja su procijenila sigurnost i učinkovitost Xanomeline/Trospium u bolesnika sa shizofrenijom koji su doživjeli akutnu psihozu. 18,19 Ova ispitivanja pridonijela su odobrenju FDA Xanomeline/Trospium, a metode koje su koristile pomogle su u uspostavljanju preporuka navedenih u paketu. Pacijenti su razdvojeni u dvije skupine i nasumično dodijeljeni grupi koja je primala Xanomeline/Trospium dva puta dnevno ili grupa koja je primala odgovarajuću placebo (1: 1). Ispitivanja su potvrdila učinkovitost doza Xanomeline/Trospium koristeći doze od 50 mg/20 mg dva puta dnevno tijekom 2 dana, povećavajući dozu na 100 mg/20 mg dva puta dnevno u danima 3 do 7, a zatim dopuštajući opcionalno povećanje na 125 mg/30 mg dva puta, ako je 8. na dan. 20 Pacijenti bi se mogli vratiti na 100 mg/20 mg dva puta dnevno ako se povećanje doze ne podnosi dobro. 20
Primarna točka učinkovitosti oba ispitivanja bila je promjena od početne do 5. tjedna u ukupnom rezultatu PANSS -a. PANSS procjenjuje pozitivne i negativne simptome shizofrenije kao i njegove opće psihopatologije. 21 Grupa Xanomeline/Trospium pokazala je statistički značajno smanjenje od 9,6 bodova i 8,4 boda od početne vrijednosti na ukupnom rezultatu PANSS-a u 5. tjednu u usporedbi s placebo skupinom u pokusima Emergent-2 i Emergent-3. 20 Grupa Xanomeline/Trospium također je imala razliku od 27% i razliku od 25,4% u broju bolesnika koji su postigli PANSS odgovor (≥30% smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata PANSS-a) u pokusima EMINTL-2 i EMINT-3, u usporedbi s placebo skupinom. 18,19 Studija Emergent-2 izvijestila je o smanjenju ukupnog rezultata PANSS-a za ≥20% kao standardne mjere minimalne klinički značajne promjene, s smanjenjem rezultata od ≥50% što predstavlja klinički značajnu promjenu. 18 Studija koja je procjenjivala klinički značaj smanjenja osnovnih rezultata PANSS -a utvrdila je da u vatrostalnim bolesnicima, smanjenje PANSS -a od 20% do 25% može biti klinički značajno, dok bi smanjenje PANSS -a bilo prikladnije za akutno bolesne bolesnike. 21
Iako ne postoje univerzalni kriteriji za ono što predstavlja klinički uspjeh u PANSS-ovom rezultatu, stopa smanjenja od 20% do 50% smatrala bi se klinički značajnom na temelju prethodnih studija shizofrenije velikih razmjera. 21 Većina nuspojava koje su doživjele grupe Xanomeline/Trospium u usporedbi s placebo skupinama bili su GI-ovisni štetni učinci (mučnina, povraćanje itd.), Hipertenzija i tahikardija. 20 Te GI nuspojave bile su prolazne i smanjene tijekom pokusnog razdoblja. 20
Trenutni antipsihotici koji blokiraju dopamin uzrokuju nuspojave kao što su ekstrapiramidalni simptomi, debljanje, metaboličke promjene ili povišenje prolaktina. 20 Preliminarni podaci sugerirali su (ali nisu dokazali) da Xanomeline/Trospium može imati koristi od negativnih i kognitivnih simptoma bolesnika sa shizofrenijom. 20 To bi mogla biti jedinstvena korist za Xanomeline/Trospium, jer su dugo opaženi pozitivni simptomi, ali ne nužno i negativni, reagiraju na antipsihotičko liječenje. S obzirom na relativno kratku prirodu pokusnog ispitivanja (5 tjedana) i uporabu u akutno pogoršanih bolesnika u odnosu na klinički stabilniju ambulantnu populaciju, trebala bi biti daljnja ispitivanja da bi se to potvrdilo. 20 Xanomeline/Trospium, u vrijeme objavljivanja ovog članka, još uvijek ne nosi Univerzalno upozorenje o crnom okviru FDA u bolesnika s psihozom povezanom s demencijom. Bit će potrebno više podataka za potvrdu sigurnosti i učinkovitosti u ovoj populaciji. 20
Rezultati hitnih ispitivanja podržavaju slučaj Xanomeline/Trospium kao obećavajuću novu terapijsku opciju za osobe sa shizofrenijom. Kroz svoj jedinstveni mehanizam djelovanja, Xanomeline/Trospium može biti korisna opcija terapije za pacijente koji ili nisu dovoljno odgovorili ili uopće na trenutne antipsihotike ili su imali teške nuspojave i problema s podnošljivošću s tim lijekovima. Xanomeline/Trospium također može biti korisna opcija za bolesnike s poviješću netolerancije na ekstrapiramidalne učinke. Također može postojati niša za Xanomeline/Trospium u populaciji bolesnika, kao što je Parkinsonova bolest, koja može zahtijevati liječenje psihoze i potreban bi mu lijek koji može zaobići puteve koji uzrokuju simptome ekstrapiramida. Daljnje studije, izvješća i sigurnosni podaci bit će potrebni prije nego što razmotre ovaj lijek za upotrebu izvan oznake. Iako Xanomeline/Trospium ima mnogo obećavajućih aspekata, doziranje dva puta dnevno, osim potrebe za uzimanjem lijekova odvojeno od obroka, može učiniti pridržavanje lijekova složenije za pacijente koji imaju povijest nepoštivanja. Pružanje savjetovanja i obrazovanja o lijekovima od strane pružatelja i farmaceuta prije početnih popunjavanja može smanjiti šanse da pacijent preuzme lijekove osim načina na koji je propisan.
Od mnogih perspektivnih pitanja koja se pojavljuju novom terapijom, kako se uspoređuje s prethodnim tretmanima, na popisu prioriteta. Ispitivanja koja uspoređuju Xanomeline/Trospium s tretmanima za shizofreniju koja se trenutno koristi bit će potrebna kako bi se preciznije procijenila njegova uloga u terapiji. Već je u tijeku nekoliko ispitivanja, uključujući proširenja nastalih ispitivanja „Studija za procjenu učinkovitosti i sigurnosti dodatnog Karxta kod ispitanika s neadekvatno kontroliranim simptomima shizofrenije (nastaju)“ i „Proširenje studije za procjenu dugotrajne sigurnosti i podnošljivosti dodavanja Advenction-a i 20. subjekata, a očekuje se da će se SLUMPONSIJI INDARITISITI. 22.23 Oba ova ispitivanja istražuju potencijalnu korist korištenja Xanomeline/Trospium kao dodatnog sredstva za trenutni antipsihotički tretman i mogu pružiti više smjernica za kombiniranje antipsihotika. Ostali novi lijekovi, kao što je agonist receptora Dual Sigmar1/M 1 Pozitivni alosterski modulator Anavex3-71, selektivni m 4 -Eceptor agonist NBI-1117568 i M4-receptor selektivni alosterični modulator emraclidin istražuju se nakon uspjeha Xanomeline/Trospium; Međutim, rezultati učinkovitosti u shizofreniji nisu zabilježeni s emraclidinom i čekaju za druga dva agenta u vrijeme ovog pisanja. 24-26
Ispitivanje koje je procjenjivalo liječenje lijekova i stope napuštanja strukturirane slično kao i neka od orijentirnih pokusa, kao što je Catie, također bi bilo korisno za procjenu razloga za prekid Xanomeline/Trospium u okruženju koje pobliže nalikuje kliničkoj praksi. Xanomeline/Trospium još nije uključen u bilo kakve glavne smjernice za shizofreniju, a optimalno mjesto u terapiji za ovaj lijek i dalje ostavlja mnoga uzbudljiva, ali neodgovorena pitanja.
I na kraju, iako se može činiti kontratuktivnom u raspravi o novom liječenju, kliničari bi se trebali okupljati kao sveobuhvatna povijest koliko je izvedivo za pacijenta kako bi izbjegli previdjeti potencijalne mogućnosti koje se u prošlosti mogu ili ne moraju koristiti. Dokumentacija prethodnih ispitivanja liječenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na lijek, trajanje, dozu, podnošljivost i učinkovitost, može osigurati optimizaciju dostupnih tretmana koji prije nisu dobili odgovarajuće ispitivanje. Intervencije poput injekcija klozapina i dugotrajnih djelovanja imaju tendenciju da se u praksi nedovoljno iskoriste, a postoji ravnoteža u osiguravanju da dokazani tretmani nisu prerano napušteni u korist novijih intervencija. 27
Reference
1. Svjetska zdravstvena organizacija. Shizofrenija. 10. siječnja 2022. BFBB01139B4C4C72C65CDD9BC27535E699748BF.
2. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP i sur. Učinkovitost antipsihotičkih lijekova u bolesnika s kroničnom shizofrenijom [Objavljena korekcija pojavljuje se u N Engl j s . 2010; 363 (11): 1092-1093]. N Engl j s. 2005; 353 (12): 1209-1223.
3. Khatri N. Priča o antipsihoticima: metaforički pregled. Tretirajte Chi Med J. 2019; 32 (1): 97-99.
4. Leucht S, Priller J, Davis JM. Antipsihotički lijekovi: sažet pregled povijesti, klasifikacije, indikacija, mehanizma, učinkovitosti, nuspojava, doziranja i kliničke primjene. AM J Psihijatrija. 2024; 181 (10): 865-878.
5. Iqbal n, iz Praga Hm. Kolut ili serotonin u shizofreniji. Europsihofarmakol . 1995; 5 Suppl: 11-23.
6. Demirci ö, Adar İ, Erbaş O. Pregled antipsihotika: mehanizmi djelovanja. Jeb sa SCI . 2023: 4 (1): 62-70.
7. Stroup TS, Grey N. Upravljanje uobičajenim štetnim učincima antipsihotičkih lijekova. Svjetska psihijatrija. 2018; 17 (3): 341-356.
8. Paul SM, Yohn SE, Popiolek M i sur. Muskarinski agonisti receptora acetilkolina kao novi tretmani shizofrenije. AM J Psihijatrija. 2022; 179 (9): 611-627.
9. Pfeiffer CC, Jenney EH. Inhibicija uvjetovanog odgovora i projektiranje shizofrenije muskarinom stimulacijom mozga. Ann n i acade. 1957; 66: 753-764.
10. Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, et al. Prema muskarinskoj hipotezi shizofrenije. Mol psihijatrija. 2007; 12 (3): 232-246.
11. Zavitsanou K, Katsifis A, Mattner F, Huang XF. Istraživanje M1/M4 muskarinskih receptora u prednjem cingulatnom korteksu u shizofreniji, bipolarnom poremećaju i velikom poremećaju depresije [Objavljena korekcija pojavljuje se u Neuropsihofarmakologija . 2005; 31 (4) (4) (4). Katerina, Zavilnous Andrew, Carciffed Philomena, Mattner [Crrelced Mattner, Philomen]; Xu-fing, Correect [Courted to Huang, Xu-FING] Neuropsihofarmakologija. 2004; 29 (3): 619-625.
12. Raedler TJ. Muskarinska hipoteza shizofrenije. Psihijatrijska vremena. 2008; 25 (5).
13. Lameh J, Burstein ES, Taylor E i sur. Farmakologija ili n desmetilclozapin. Pharmacol Ther. 2007; 115: 223-231.
14. Foster DJ, Bryant ZK, Conn PJ. Ciljajući muskarinske receptore za liječenje shizofrenije. Behav Brain Res. 2021; 405: 113201.
15. Shekhar A, Potter WZ, Lightfoot J i sur. Selektivni agonist muskarinskih receptora Xanomeline kao novi pristup liječenju shizofrenije. AM J Psihijatrija. 2008; 165 (8): 1033-1039.
16. Dean B. Iuphar pregled na miskarinskim M1 i M4 receptorima kao ciljevima liječenja lijekovima relevantni za molekularnoj patologiji shizofrenije. Pharmacol Res. 2024; 210: 107510.
17. Informacije o proizvodu Cobenfy (Xanomeline/Trospium). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2025.
18. Kaul I, Sawchak S, Correll CU, et al. Učinkovitost i sigurnost agonista muskarinskih receptora Karxt (Xanomeline-Trospium) u shizofreniji (hight-2) u SAD-u: Rezultati randomiziranog, dvostruko slijepih, placebo kontroliranih, fleksibilnih doza faza 3 [Objavljena korekcija pojavljuje se u Lanceta . 2024; 403 (10442): 2380]. Lanceta. 2024; 403 (10422): 160-170.
19. Kaul I, Sawchak S, Walling DP, et al. Učinkovitost i sigurnost Xanomeline -Trospium klorida u shizofreniji: randomizirano kliničko ispitivanje [Objavljeno korekcija pojavljuje se u Jama psihijatrija . 2024; 81 (8): 846]. Jama psihijatrija. 2024; 81 (8): 749-756.
20. Smith CM, Augustin MS, Dorrough J i sur. Xanomeline-Trosper (kobenfy Tm ) za shizofreniju: pregled literature. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2025; 23 (1): 2-14.
21. Leucht S, Kane JM, Kissing W i sur. Što znači Panss? Schizophr Res. 2005; 79 (2-3): 231-238.
22. Klinička ispitivanja.gov. Studija za procjenu učinkovitosti i sigurnosti dodatnog Karxta kod ispitanika s neadekvatno kontroliranim simptomima shizofrenije (nastaju). 91C65943C2AB7C67934975669D4173B46B407FB.
23. Klinička ispitivanja.gov. Proširena studija za procjenu dugoročne sigurnosti i podnošljivosti dodatnog Karxta kod ispitanika s neadekvatno kontroliranim simptomima shizofrenije. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05304767. Accessed March 31, 2025.
24. Klinička ispitivanja.gov. Studija Anavex3-71 kod odraslih sa shizofrenijom (SZ-001). www.clinicaltrials.gov/study/NCT06245213. Accessed March 31, 2025.
25. Klinička ispitivanja.gov. Učinkovitost, sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika NBI-1117568 kod odraslih sa shizofrenijom. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05545111. Accessed March 31, 2025.
26. Abbvie. ABBVIE pruža ažuriranje rezultata faze 2 za emraclidin u shizofreniji. 11. studenog 2024. www.news.abbvie.com/2024-11-11-AbbVie-Provides-Update-on-Phase-2-Results-for-Emraclidine-in-Schizophrenia. Accessed February 2025.
27. Torrey EF, Lieberman J. Neuporabljena upotreba klozapina i dugotrajnih antipsihotika koji se mogu dugo djelovati. Psihijatar serv. 2025; 76 (1): 90-92.
28. Stahl SM. STAHL -ova bitna psihofarmakologija: neuroznanstvena osnova i praktična primjena. U: STAHL -ova bitna psihofarmakologija: neuroznanstvena osnova i praktična primjena. Cambridge University Press; 2021.
Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj nije zamišljen kao zamjena za profesionalne savjete. Oslanjanje na sve podatke navedene u ovom članku samo je na vašem riziku.
