Istraživanje ciljane terapije za HER2-pozitivan metastatski rak dojke

US Pharm. 2022;47(10):34-39.

SAŽETAK: Rak dojke jedan je od najčešće dijagnosticiranih karcinoma kod žena, kao i drugi vodeći uzrok smrti od raka kod žena u Sjedinjenim Državama. Jednoj od osam žena u SAD-u će tijekom života biti dijagnosticiran rak dojke, a procjenjuje se da 6% onih kojima je prvotno dijagnosticiran rak ima metastatski rak dojke (MBC). Rak dojke s pozitivnim receptorom humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2+) ima tendenciju da bude agresivniji od drugih vrsta. HER2+ rak dojke čini 15% do 20% svih karcinoma dojke. Iako je HER2+ MBC i dalje neizlječiv, razvoj različitih ciljanih terapija značajno je utjecao na skrb za pacijente usporavanjem napredovanja bolesti, poboljšanjem kliničkih ishoda i produljenjem ukupnog preživljenja.

Američko društvo za rak (ACS) primjećuje da je, uz izuzetak raka kože, rak dojke najčešće dijagnosticiran rak kod žena u Sjedinjenim Državama, čineći procijenjenih 30% svih novih karcinoma kod žena godišnje. ¹ Štoviše, prosječni rizik da žena oboli od raka dojke tijekom života je 13%, što predstavlja jednu od osam žena. ¹ Rak dojke je drugi vodeći uzrok smrti (nakon raka pluća) u žena u SAD-u; međutim, zahvaljujući napretku u istraživanju, ranom otkrivanju, dijagnozi i kliničkoj intervenciji, stope preživljavanja rastu. ¹ U SAD-u, procjenjuje se da 6% žena kojima je prvotno dijagnosticiran rak ima metastatski rak dojke (MBC). ^dva Stopa 5-godišnjeg preživljenja za žene s MBC-om je 29%; stopa kod muškaraca je 22%. ^dva (Rak dojke kod muškaraca čini 1% ukupnih slučajeva. ¹ ) ACS je procijenio da će 2022. oko 287 850 novih slučajeva invazivnog raka dojke biti dijagnosticirano kod žena; gotovo 51 400 novih slučajeva duktalnog karcinoma in situ bit će dijagnosticirano; a otprilike 43 250 žena bi umrlo od raka dojke. ¹

Rak dojke može se podijeliti u tri biološka podtipa: 1) stanice raka koje eksprimiraju estrogenski receptor (ER); 2) stanice raka koje eksprimiraju receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), sa ili bez ekspresije ER; i 3) stanice raka koje ne izražavaju ER, progesteronski receptor (PR) ili HER2 (tj. trostruko negativne). Svaki od ovih podtipova ima izravan utjecaj na odabir liječenja. ^3.4

Ovaj će se članak usredotočiti na HER2-pozitivan (HER2+) MBC i rastuću ulogu ciljanih terapija u njegovom liječenju i upravljanju.

Pregled HER2+ MBC

Transmembranski glikoprotein HER2, član obitelji epidermalnih faktora rasta receptora tirozin kinaze, eksprimira se na površini mnogih oblika tumora, uključujući rak dojke, želuca, pluća i kolorektalni rak. ^5.6 Postoje dva dijagnostička testa kojima se utvrđuje je li rak dojke HER2+. Prva tehnika, imunohistokemija (IHC), mjeri receptore. Ako je IHC rezultat 3+, rak je HER2+; ako je rezultat 0 ili 1, rak se smatra HER2-negativnim; ako je rezultat 2+, daljnja evaluacija i testiranje su opravdani. ⁷ Druga tehnika, in situ hibridizacija, mjeri broj kopija NJEZINA2 gen. Ovaj test se prvenstveno provodi kada je IHC rezultat nejasan. ⁷

HER2 je prekomjerno izražen i/ili povećan u procijenjenih 15% do 20% karcinoma dojke koji se manifestiraju agresivnim ponašanjem tumora. ^3,8,9 Iako je HER2+ rak dojke povijesno bio povezan s agresivnim tijekom bolesti i povećanim rizikom od razvoja sistemskih metastaza i metastaza u mozgu, neizlječiv je i ima lošu prognozu, obećavajuća priroda terapija usmjerenih na HER2 značajno je transformirala liječenje i temeljno poboljšala kliničke ishode u mnogi pacijenti s HER2+ MBC. ^10.11 Pozitivnost na HER2 utvrđeni je čimbenik rizika za razvoj metastaza u mozgu. ¹² Metastaze raka dojke obično zahvaćaju pluća, jetru, kosti i mozak. ¹³

Napredak u istraživanju doveo je do boljeg razumijevanja uloge HER2 biologije u razvoju ciljanih terapija za liječenje i upravljanje HER2+ MBC. Iako ne postoji lijek, ciljane anti-HER2 terapije dovele su do poboljšane kontrole bolesti i ukupnog preživljenja u bolesnika s HER2+ MBC. ¹⁴ Općenito, primarni ciljevi liječenja HER2+ MBC uključuju minimiziranje nuspojava terapije, produljenje očekivanog životnog vijeka usporavanjem progresije bolesti i poboljšanje simptoma i ukupne kvalitete života povezane sa zdravljem (HRQoL). Plan liječenja treba biti prilagođen potrebama bolesnika.

HER2-ciljane terapije

Ostvaren je značajan terapijski napredak za HER2+ MBC, a HER2-ciljane terapije su standardno liječenje. ^petnaest Primijećeno je da je razvoj HER2-ciljanih terapija promijenio prirodni tijek HER2+ ranog raka dojke i MBC-a znatnim smanjenjem stope relapsa u pacijenata liječenih s namjerom liječenja i produljenjem preživljenja u bolesnika s metastatskom bolešću. ^15.16 HER2-ciljane antagonističke terapije (ponekad se nazivaju anti-HER2+ terapije ) uključuju HER2 antitijela, HER2 inhibitore, HER2 konjugate i konjugate antitijela za lijekove. Tijekom posljednja dva desetljeća, stup liječenja ranog stadija raka dojke i MBC-a bilo je ciljanje na HER2 receptore s humaniziranim monoklonskim protutijelom (mAb) trastuzumabom, sa ili bez adjuvantne endokrine terapije, u kombinaciji s kemoterapijom. ¹⁷

FDA je odobrila niz terapija usmjerenih na HER2 za HER2+ MBC (trastuzumab/trastuzumab biosimilari, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ado-trastuzumab emtansine, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximab-cmkb, tucatinib), a neki se lijekovi ispitan u kliničkim ispitivanjima. ⁵ Terapija usmjerena na HER2 često se primjenjuje s kemoterapijom; međutim, može se koristiti sam ili u kombinaciji s endokrinom terapijom. Vidjeti STOL 1 . ^{18-26 (prikaz, ostalo).}

Nedavno odobrene kombinacije fiksnih doza

U veljači 2019. FDA je odobrila kombinaciju fiksnih doza (FDC) trastuzumaba i hijaluronidaze-oyska. ²⁷ Ovo novo sredstvo, koje je dostupno u formulaciji s jednom dozom spremnom za upotrebu, primjenjuje se subkutano i ima drugačije doziranje od IV trastuzumab proizvoda. Odobren je za liječenje odabranih bolesnika s HER2+ ranim rakom dojke (pozitivnih ili negativnih čvorova [ER/PR-negativan ili s jednom visokorizičnom značajkom]) u kombinaciji s kemoterapijom i bolesnika s HER2+ MBC u kombinaciji s paklitakselom ili samo kod onih koji su primili jedan ili više režima kemoterapije za metastatsku bolest. ²⁷ Preporučena doza je trastuzumab 600 mg i hijaluronidaza 10 000 jedinica SC tijekom 2 do 5 minuta jednom svaka 3 tjedna. Važno je napomenuti da ovo sredstvo nije zamjenjivo s IV trastuzumab proizvodima. ²⁷ Najčešće nuspojave (nuspojave) u bolesnika s MBC-om uključuju vrućicu, zimicu, glavobolju, infekciju, kongestivno zatajenje srca, nesanicu, kašalj i osip. ²⁷

U lipnju 2020. FDA je odobrila FDC SC pertuzumaba i trastuzumaba s hijaluronidazom za upotrebu u kombinaciji s IV kemoterapijom za liječenje ranog raka dojke i HER2+ MBC. ²⁸ Ovo odobrenje označava prvi put da su dva mAb kombinirana za primjenu kao jedna SC injekcija. Administracija je samo u bedru. Za MBC, ovaj novi lijek treba primijeniti u kombinaciji s IV infuzijom docetaksela svaka 3 tjedna. U bolesnika s MBC-om, najčešće nuspojave (>30%) s pertuzumabom u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom bile su proljev, mučnina, alopecija, neutropenija, umor, osip i periferna neuropatija. ²⁸

Smjernice kliničke prakse

Kako bi se dale odgovarajuće kliničke preporuke prilagođene potrebama bolesnika, neophodno je da ljekarnici budu u tijeku s najnovijim preporukama smjernica za HER2+ MBC.

Prema Američkom društvu za kliničku onkologiju (ACSO), HER2-ciljana terapija preporučuje se za bolesnike s HER2+ MBC, isključujući one s kliničkim kongestivnim zatajenjem srca ili značajno smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke; ove pacijente treba pregledati kliničar kako bi se utvrdila prikladnost terapije. ²⁹

U svibnju 2022. ASCO je objavio ažurirane smjernice svoje kliničke prakse za liječenje pacijenata s HER2+ MBC-om koji također imaju metastaze na mozgu. ¹² Stručno vijeće preporučuje da pacijenti s metastazama u mozgu dobiju odgovarajuću lokalnu terapiju i sustavnu terapiju, ako je opravdana. Što se tiče terapije lijekovima, smjernice navode sljedeće ¹² :
• Ako sistemska bolest nije progresivna u vrijeme dijagnoze metastaza u mozgu, sistemska terapija ne bi se trebala mijenjati iz pacijentovog trenutnog režima terapije usmjerenog na HER2.
• Ako je sustavna bolest progresivna u vrijeme dijagnoze metastaza u mozgu, potrebno je ponuditi terapiju usmjerenu na HER2 u skladu s algoritmima za liječenje HER2+ MBC.
• Režim HER2CLIMB tukatinib plus kapecitabin plus trastuzumab može se ponuditi pacijentima s HER2+ MBC koji imaju metastaze u mozgu bez simptomatskog masovnog učinka i čija je bolest uznapredovala na jednoj ili više terapija usmjerenih na HER2 za metastatsku bolest. Ako se koriste ova sredstva, lokalna terapija može se odgoditi do kliničke potvrde intrakranijalne progresije.
• Režim HER2CLIMB tukatinib plus kapecitabin plus trastuzumab može se ponuditi pacijentima sa stabilnim metastazama u mozgu nakon lokalne terapije ili progresije intrakranijalne bolesti, uz opciju u preporuci ažuriranih smjernica za sustavnu terapiju trastuzumab derukstekan kao terapiju druge linije.

ASCO je također ažurirao preporuke smjernica za liječenje HER2+ MBC-a koji je metastazirao u dijelove tijela osim mozga. Pacijent i kliničar trebaju sudjelovati u zajedničkom donošenju odluka, raspravljajući o prednostima i nedostacima, kao io razlikama u rasporedu liječenja, putu, trajanju terapije, toksičnosti i tako dalje, tijekom ovog procesa. ²⁹

Sažetak ažuriranih preporuka uključuje sljedeće ²⁹ :
• Trastuzumab, pertuzumab i taksan trebaju se koristiti kao prva linija terapije osim ako nema kontraindikacija.
• Optimalni vremenski okvir kemoterapije je najmanje 4 do 6 mjeseci ili do maksimalnog odgovora, ovisno o toksičnosti i odsutnosti progresije. Terapija usmjerena na HER2 može se nastaviti do razvoja progresije ili neprihvatljive toksičnosti.
• Ako pacijentov HER2+ uznapredovali rak dojke napreduje tijekom ili nakon prve linije ciljane terapije na HER2, a pacijent nije primio trastuzumab derukstekan (T-Dxd), T-Dxd treba preporučiti kao drugu liniju terapije.
• Ako je pacijentov HER2+ uznapredovali rak dojke uznapredovao tijekom ili nakon 2. linije ili više ciljane terapije na HER2, a pacijent je već primio pertuzumab i T-Dxd, kliničar bi trebao preporučiti 3. liniju ili višu terapiju ciljanu na HER2. (Ako pacijent već nije primio pertuzumab, kliničar ga može preporučiti.)
• ASCO navodi da, zbog nedostatka izravnih ispitivanja, postoje neadekvatni klinički dokazi koji podupiru odobravanje jednog režima umjesto drugog. Za bolesnike koji su već primali trastuzumab emtansine i pertuzumab, preporuke za terapiju 3. i više linije uključuju tukatinib s kapecitabinom i trastuzumabom, T-Dxd (ako prethodno nisu primani), neratinib s kapecitabinom, lapatinib s kapecitabinom ili trastuzumabom, druge kombinacije kemoterapije trastuzumabom i hormonskom terapijom kada nema kontraindikacija. ²⁹

Za više informacija o ažuriranim ASCO smjernicama pogledajte www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Nedavno je National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ažurirala svoje kliničke smjernice za rak dojke prema vrsti raka. ³⁰ Preporuča se nekoliko različitih režima kemoterapije; svi modaliteti trebaju uključivati ​​trastuzumab sa ili bez pertuzumaba kako bi se ciljalo na HER2+ tumorske stanice. Više informacija potražite u aktualnim smjernicama NCCN-a za rak dojke. ³⁰

Nove terapije

U srpnju 2022. FDA je prihvatila na reviziju Zahtjev za licencu za biološke lijekove (BLA) za [vic-]trastuzumab duokarmazin (SYD985) za liječenje pacijenata s HER2+ neoperabilnim lokalno uznapredovalim rakom dojke ili MBC-om. Proizvođač je primio datum primjene Zakona o naknadama za korisnike lijekova na recept 12. svibnja 2023. U siječnju 2018. FDA je ovom lijeku dodijelila ubrzanu oznaku na temelju obećavajućih rezultata iz podataka faze I koji uključuju intenzivno prethodno liječene pacijente s HER2+ MBC-om posljednje linije (klinički ispitivanje NCT02277717). Prihvaćanje BLA temeljilo se na podacima iz faze III multicentričnog, otvorenog, randomiziranog kliničkog ispitivanja TULIP (NCT03262935), u kojem je [vic-]trastuzumab duokarmazin pokazao statistički značajno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (PFS)—2,1 mjesec — nad liječničkim izborom terapije. ³¹

Na godišnjem sastanku ASCO-a 2022. istraživači su objavili da će faza III ispitivanja HER2CLIMB-05 (NCT05132582) koja je u tijeku istražiti primjenu tucatiniba plus prvu liniju standardne terapije održavanja s trastuzumabom i pertuzumabom kako bi se utvrdila sposobnost tucatiniba da produži PFS i očuvati HRQoL u bolesnika s HER2+ MBC. ³²

Zaključak

Čak i uz napredak u razumijevanju uloge terapija usmjerenih na HER2 u liječenju HER2+ MBC-a, rano otkrivanje ostaje ključno kako bi klinička intervencija imala bolje šanse za usporavanje progresije bolesti i produljenje stope preživljavanja. Ljekarnici mogu biti ključni u savjetovanju pacijenata o očekivanjima liječenja, potencijalnim nuspojavama i preporučenim strategijama upravljanja za te nuspojave, te kada kontaktirati svog liječnika; oni također mogu pregledati parametre praćenja tijekom terapije i pružiti inicijative podrške za poboljšanje kvalitete života pacijenata.

U svim okruženjima prakse, postoji nekoliko načina na koje ljekarnici mogu biti temeljni obrazovni resurs za žene s HER2+ MBC-om ili s rizikom od njega, uključujući poticanje rutinskih mamografskih pregleda i mjesečnog samopregleda dojki; pomaganje pacijentima da razumiju promjenjive naspram nepromjenjivih čimbenika rizika; i potičući ih da o tim čimbenicima razgovaraju sa svojim liječnikom. Ljekarnici također mogu pacijentima dati informacije o raznim uslugama podrške pacijentima i programima uštede za prihvatljive pacijente koje pružaju proizvođači mnogih terapija usmjerenih na HER2, kao i uputiti ih na resurse za edukaciju pacijenata dostupnih od organizacija posvećenih raku svijest. Web stranica NCCN-a sadrži vrijedan resurs za pacijente na MBC-u. ⁷ Svi ovi resursi bit će neprocjenjivi za pacijente koji imaju ili su u riziku za HER2+ MBC.

REFERENCE

1. Američko društvo za borbu protiv raka. Ključne statistike za rak dojke: koliko je čest rak dojke? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Rak.Net. Rak dojke – metastatski: statistika. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Biološki podtipovi raka dojke: prognostičke i terapijske implikacije. World J Clin Oncol . 2014;5(3):412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z, et al. Klasifikacija intrinzičnog podtipa raka dojke, klinička uporaba i budući trendovi. Am J Cancer Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. U: StatPearls [Internet]. Otok s blagom, FL: StatPearls Publishing; siječnja 2022.
6. Iqbal N, Iqbal N. Receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) kod karcinoma: prekomjerna ekspresija i terapijske implikacije. Mol Biol Int . 2014;2014:852748.
7. Nacionalna sveobuhvatna mreža za borbu protiv raka (NCCN). NCCN smjernice za pacijente: metastatski rak dojke. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. Sadašnje i buduće liječenje HER2-pozitivnog metastatskog raka dojke. JCO Oncol Pract . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G, et al. Promjena liječenja metastatskog her2-pozitivnog raka dojke. Oncol Lett . 2021;21(4):287.
10. Američko društvo za rak. HER2 status raka dojke. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. HER2-pozitivni metastatski rak dojke: sveobuhvatan pregled. Clin Adv Hematol Oncol . 2021;19(1):40-50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Liječenje uznapredovalog ljudskog epidermalnog faktora rasta receptora 2–pozitivnog raka dojke i metastaza u mozgu: ažurirane smjernice ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Metastatski i trostruko negativni rak dojke: izazovi i mogućnosti liječenja. Drug Deliv Transl Res . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Ciljana terapija u her2-pozitivnom metastatskom raku dojke: pregled literature. Curr Oncol . 2015; 22 (dodatak 1): S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Kako liječimo pacijente s metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke. ESMO Open . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al. Trastuzumab za rani stadij HER2-pozitivnog raka dojke: meta-analiza 13 864 žene u sedam randomiziranih ispitivanja. Lancet Oncol . 2021;22(8):1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Sistemska terapija za metastatski HER2-pozitivni rak dojke. Semin Oncol . 2020;47(5):259-269.
18. Herceptin (trastuzumab) uputa za pakiranje. Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; veljače 2021.
19. Perjeta (pertuzumab) uputa za uporabu. Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; veljače 2021.
20. Tykerb (lapatinib) uputa za pakiranje. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; ožujka 2022.
21. Nerlynx (neratinib) uputa za pakiranje. Los Angeles, CA: Puma Biotechnology, Inc; ožujka 2022.
22. Kadcyla (ado-trastuzumab emtansin) uputa za pakiranje. Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; veljače 2022.
23. FDA. FDA odobrava fam-trastuzumab deruxtecan-nxki za neoperabilni ili metastatski HER2-pozitivni rak dojke. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. AstraZeneca. Enhertu odobren u SAD-u za pacijentice s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke liječene prethodnim režimom koji se temelji na anti-HER2. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Margenza (margetuximab-cmkb) uputa za pakiranje. Rockville, MD: MacroGenics, Inc; prosinac 2020.
26. Tukysa (tucatinib) uputa za pakiranje. Bothell, WA: Seagen Inc; veljače 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab i hijaluronidaza-ojsk). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; veljače 2019.
28. Phesgo (pertuzumab, trastuzumab i hijaluronidaza-zzxf) uputa za pakiranje. Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; lipnja 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S, et al. Sustavna terapija za uznapredovali rak dojke s pozitivnim receptorom humanog epidermalnog faktora rasta 2: ažurirane smjernice ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. NCCN smjernice kliničke prakse u onkologiji (NCCN smjernice®). Rak dojke. Verzija 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. FDA prihvaća Byondisov zahtjev za licencu za biološke lijekove za [vic-]trastuzumab duokarmazin (SYD985) u HER2-pozitivnom metastatskom raku dojke. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O’Sullivan CC, Martin M, et al. Studija faze 3 tucatiniba ili placeba u kombinaciji s trastuzumabom i pertuzumabom kao terapije održavanja za HER2+ metastatski rak dojke (HER2CLIMB-05, ispitivanje u tijeku) [sažetak]. J Clin Oncol . 2022; 40 (dodatak 16): TPS1108.

Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj ne smije biti zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.