Antifosfolipidni sindrom i njegovo liječenje

US Pharm. 2024;49(2):38-44.

SAŽETAK: Antifosfolipidni sindrom (APS) je autoimuni poremećaj karakteriziran trombozom ili morbiditetom u trudnoći povezan s postojanim antifosfolipidnim protutijelima. Antitijela koja doprinose dijagnozi APS-a su lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2 glikoprotein I antitijela. Godine 2023. Američko koledž za reumatologiju i Europski savez udruga za reumatologiju zajedno su objavili ažurirane kriterije klasifikacije za APS. Liječenje uključuje prepoznavanje i ublažavanje čimbenika rizika za trombozu. Antagonisti vitamina K su standard liječenja; primjena aspirina je kontroverzna i ovisi o profilu rizika pacijenta. Izravna primjena oralnih antikoagulansa općenito se ne preporučuje, na temelju ograničenih dokaza. Potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdile terapijske preporuke za APS.

Antifosfolipidni sindrom (APS) je klinički autoimuni sindrom karakteriziran venskom ili arterijskom trombozom i/ili morbiditetom u trudnoći zajedno s trajnim laboratorijskim dokazima antifosfolipidnih protutijela (aPL). ¹ Može biti povezan s drugim sistemskim autoimunim bolestima, kao što je sistemski eritematozni lupus (SLE), ali se može pojaviti i sam kao primarni APS. APS se može dodatno karakterizirati prema vrsti kliničke manifestacije (trombotička ili opstetrička), ali u nekim slučajevima mogu biti prisutne obje. ² Uvjet trombotski APS opisuje APS koji uključuje prisutnost venske, arterijske ili mikrovaskularne tromboze. Opstetrički APS definira se kao APS karakteriziran ponavljajućim ranim pobačajima, gubitkom fetusa nakon 10 tjedana trudnoće, intrauterinim ograničenjem rasta ili teškom preeklampsijom. U rijetkim slučajevima, stanje opasno po život poznato kao katastrofalni APS , koja se sastoji od multiorganske tromboze, može doći. ³

Antifosfolipidna antitijela

aPL su heterogena skupina protutijela usmjerena protiv fosfolipida i proteina koji vežu fosfolipide. U nekim slučajevima, aPL se mogu razviti u stanjima koja nisu APS, kao što je odgovor na infekcije. ⁴ aPL mogu biti prolazni ili postojani (tj. prisutni u 2 navrata u razmaku od 12 tjedana). ² U nekih bolesnika aPL su često blago povišeni, ali na tako niskoj razini da se ne smatraju klinički značajnima i ne ukazuju na to da pacijent ima APS. Da bi bila klinički značajna, procjena aPL-a mora se pridržavati smjernica za metode testiranja i koristiti validirane testove, rezultati moraju ostati trajno pozitivni u dvije odvojene vremenske točke (u razmaku od 12 tjedana), a titri moraju biti dovoljni. ⁴

Tri antitijela koja doprinose dijagnozi APS-a su lupus antikoagulans (LA), antikardiolipinska antitijela (aCL) i anti-beta-2 glikoprotein I (aB2GPI) antitijela. Tip aPL, titar aPL, postojanost i prisutnost više tipova (dvostruki ili trostruki naspram jednostrukog) čine profil aPL, koji je važan za određivanje rizika od trombotičkih i opstetričkih događaja, a time i liječenja. ³

Patogeneza

Smatra se da su inicijacijski događaji za indukciju protutijela na proteine ​​koji vežu fosfolipide infekcije, oksidativni stres i veliki fizički stres (npr. operacija, trauma). Čini se da ovi suradnici induciraju povećanu apoptozu endotelnih stanica krvnih žila i naknadnu izloženost fosfolipidima. Vezanje fosfolipida na serumske proteine ​​(npr. B2GPI, protrombin) dovodi do stvaranja neoantigena i pokreće indukciju antifosfolipida. Vezanje antifosfolipida na poremećene endotelne stanice dovodi do iniciranja intravaskularne koagulacije i stvaranja tromba. Drugi predloženi mehanizmi za trombotske događaje i opstetričke komplikacije povezane s APS-om uključuju aktivaciju neutrofila komplementa i neravnotežu između interferona tipa I i III. ⁵

Epidemiologija

Procjenjuje se da je učestalost APS-a približno pet slučajeva na 100.000 osoba godišnje, a njegova prevalencija u općoj populaciji procjenjuje se na 40 do 50 na 100.000. aPL se javljaju u 1% do 5% opće populacije, a njihova prevalencija raste s dobi. ⁴ aCL su prisutni u 10% zdravih davatelja krvi, ali <1% njih je još uvijek pozitivno godinu dana nakon testiranja. ² Iako jedna trećina bolesnika sa SLE i drugim autoimunim bolestima posjeduje ova protutijela, samo 5% do 10% njih razvije APS. ⁵

Kliničke manifestacije

Uobičajene kliničke značajke APS-a uključuju opstetričke komplikacije i vensku, arterijsku ili mikrovaskularnu trombozu. Najčešći arterijski događaji u bolesnika s APS-om su moždani udar i tranzitorni ishemijski napad. Bolesnici s venskom tromboembolijom (VTE) često imaju trombozu dubokih vena donjih ekstremiteta, plućnu emboliju ili oboje. Netrombotske manifestacije uključuju valvularnu bolest srca, retikularni livedo ili racemozu, nefropatiju, trombocitopeniju, hemolitičku anemiju i kognitivnu disfunkciju. ² Pacijenti koji su pozitivni na aPL mogu se javiti bez simptoma. Ti se pacijenti često identificiraju tijekom procjene sistemskih autoimunih bolesti, ranog pobačaja, povišenog aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena ili lažno pozitivnog rezultata testa na sifilis. ²

Dijagnoza

Dijagnoza APS-a temelji se na prisutnosti 1 kliničke manifestacije u okruženju trajno pozitivnih aPL-ova. Da bi se potvrdila postojanost, laboratorijski test mora biti pozitivan u dva odvojena navrata u razmaku od 12 tjedana. Kao što je gore objašnjeno, rezultati aPL testa moraju se tumačiti oprezno, jer nema svaki pacijent s pozitivnim aPL testom APS. APS se dijagnosticira na temelju pažljive procjene klinički relevantnih zdravstvenih problema, klinički značajnog aPL profila i dodatnih čimbenika rizika za trombozu. ⁶ Treba napomenuti da se kriteriji klasifikacije (o kojima se govori u nastavku) koriste za identifikaciju homogenih skupina u svrhu istraživanja; dijagnostički kriteriji namijenjeni su identificiranju svih bolesnika s određenim poremećajem bez obzira na neuobičajene kliničke slike. ²

Klasifikacija

Godine 2023. Američko koledž za reumatologiju (ACR) i Europski savez udruga za reumatologiju (EULAR) zajednički su objavili ažurirane kriterije klasifikacije za APS. Klasifikacija APS-a prethodno se temeljila na Sapporo kriterijima, koji su objavljeni 1999. i revidirani 2006. Od revizije 2006., napredak je doveo do boljeg razumijevanja APS-a, uključujući poboljšanu karakterizaciju netrombotičkih kliničkih manifestacija povezanih s aPL-om, identifikaciju uloge igraju tradicionalni čimbenici rizika od tromboze u aPL-pozitivnih bolesnika i stratifikacija rizika prema aPL profilu. Osim toga, revidirani Sapporo kriteriji kritizirani su jer ne uključuju definicije utemeljene na dokazima. Klasifikacija ACR/EULAR iz 2023. uključuje definicije kliničkih i laboratorijskih kriterija i definicije profila visokog rizika za VTE i kardiovaskularne bolesti, kao i sustav bodovanja ( SLIKA 1 ). Kada je klasifikacija iz 2023. uspoređena s klasifikacijom iz Sappora iz 2006., novi kriteriji imali su specifičnost od 99% prema 86% i osjetljivost od 84% prema 99%. Kriteriji ACR/EULAR iz 2023. mogu pomoći u osiguravanju budućih epidemioloških studija više kvalitete, stratificiranih prema riziku i kliničkih ispitivanja APS-a, što dovodi do poboljšane skrbi za pacijente i preporuka za upravljanje. ⁷

Pacijenti se klasificiraju kao oni koji imaju APS ako ispunjavaju kriterije navedene u SLIKA 1 . Pacijenti moraju ispuniti ulazne kriterije (imati 1 klinički kriterij i 1 laboratorijski kriterij u razmaku od 3 godine) i moraju skupiti 3 boda iz kliničkih domena i 3 boda iz laboratorijskih domena. Šest kliničkih domena uključuje makrovaskularnu VTE, makrovaskularnu arterijsku trombozu, mikrovaskularne manifestacije, morbiditet u trudnoći, abnormalnosti srčanih zalistaka i hematološke abnormalnosti. Klinički kriteriji se ne računaju ako postoji jednako vjerojatno ili vjerojatnije objašnjenje od APS-a. Laboratorijski kriteriji uključuju rezultat LA testa te prisutnost i količinu aCL i aB2GPI u krvi. Dva pozitivna testa u razmaku od 12 tjedana neophodna su za mjerenje aCL-a i faktora postojanosti u ponderiranju LA. ⁷

Upravljanje

Zbog heterogenosti među studijama u pogledu laboratorijskih i kliničkih kriterija koji se koriste za definiranje APS-a i njegovih pristupa liječenju, često je teško znati koji je najbolji pristup liječenju. ² Važno je identificirati i riješiti čimbenike koji povećavaju rizik od tromboze, kao što je visokorizični aPL profil, koegzistencija drugih sistemskih autoimunih bolesti i tradicionalni čimbenici rizika za kardiovaskularne bolesti (npr. pušenje, hipertenzija, dijabetes, hiperlipidemija). ²³ Antagonisti vitamina K (VKA) i dalje su standard za dugotrajnu antikoagulaciju kod većine bolesnika s APS-om unatoč uvođenju izravnih oralnih antikoagulansa (DOAC) na tržište. ²

Primarna prevencija tromboze

Upotreba niskih doza aspirina (LDA) za primarnu prevenciju tromboze kod APS-a je kontroverzna na temelju niske kvalitete dokaza i nedostatka prospektivnih podataka koji pokazuju da je LDA učinkovit. ² Izvješće sa 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim antitijelima preporučuje razmatranje LDA za primarnu prevenciju tromboze na bazi od slučaja do slučaja u određenim skupinama pacijenata. LDA treba uzeti u obzir u asimptomatskih nositelja aPL sa ili bez SLE i pacijenata s prethodnim opstetričkim APS koji imaju postojanu LA, dvostruku ili trostruku pozitivnost na aPL ili trajno visok titar aPL. LDA se može uzeti u obzir u asimptomatskih nositelja aPL sa ili bez SLE ili u bolesnika s prethodnim opstetričkim APS s bilo kojim drugim fenotipom aPL. Pacijenti i pružatelji usluga trebali bi razgovarati o rizicima i dobrobitima, uključujući čimbenike rizika za arterijsku trombozu, VTE, krvarenje i refluksnu bolest gornjeg dijela probavnog sustava povezane s pacijentom. ⁸ Prema EULAR smjernicama, profilaksa s LDA u dozi od 75 mg do 100 mg dnevno preporučuje se u bolesnika s profilom visokog rizika i može se razmotriti u bolesnika s profilom niskog rizika. ⁵

Potrebna su daljnja istraživanja u obliku randomiziranih, kontroliranih ispitivanja potencijalne uloge LDA ili drugih antitrombocitnih sredstava za primarnu prevenciju tromboze u asimptomatskih aPL-pozitivnih pacijenata. ⁸

Sekundarna prevencija VTE

U bolesnika s APS-om definiranim venskom trombozom, preporučuje se inicijalno liječenje nefrakcioniranim heparinom ili heparinom niske molekularne težine (LMWH), nakon čega slijedi dugotrajna antikoagulacija s VKA kao što je varfarin. Preporučeni cilj međunarodnog normaliziranog omjera (INR) je 2 do 3; ciljni INR od 3 do 4 bio je povezan s manje trombotičkih događaja u dvije retrospektivne studije; međutim, na temelju rezultata dva randomizirana, kontrolirana ispitivanja, nije se pokazalo da ovaj cilj smanjuje rizik od ponovne tromboze. ² EULAR smjernice preporučuju ciljni INR od 2 do 3 za bolesnike s APS-om i neprovociranom venskom trombozom. ³

Dugotrajna antikoagulacija preporučuje se u većine pacijenata koji imaju perzistentne aPL i koji su imali na drugi način neizazvan VTE. Međutim, dobrobit produljene antikoagulacije manje je jasna u bolesnika koji su pozitivni na aPL, ali su imali provocirani tromb i u bolesnika čiji laboratorijski testovi na aPL s vremenom postanu negativni. ²

Prevencija sekundarne arterijske tromboembolije

Manje je konsenzusa o optimalnom liječenju bolesnika s APS-om koji su doživjeli arterijski događaj. ² Bolesnici s umjereno rizičnim do visokorizičnim aPL profilima često se liječe varfarinom (INR cilj, 2-3). Neki kliničari preferiraju terapiju varfarinom višeg intenziteta (INR cilj, 3-4) za bolesnike s arterijskom trombozom, na temelju nedostatka podataka o pacijentima s arterijskom trombozom u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima koja uspoređuju različite intenzitete terapije varfarinom. ²

Zbog nedostatka konsenzusa, smjernice s 13. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima dale su negradiranu preporuku, navodeći da bolesnike s APS-om i arterijskom trombozom treba liječiti varfarinom pri INR >3 ili kombiniranom antiagregacijsko-antikoagulantnom terapijom (INR cilj, 2-3). Međutim, neki članovi radne skupine bili su mišljenja da bi antiagregacijska terapija ili sama antikoagulantna terapija (INR cilj, 2-3) bile jednako valjane u ovom okruženju. ⁶

Izvješće 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima nije pronašlo dovoljno dokaza za snažne preporuke u vezi s upotrebom LDA za sekundarnu prevenciju nakon prve arterijske tromboze povezane s APS-om; međutim, navedeno je da bi se uporaba LDA mogla razmotriti u kombinaciji s terapijom VKA standardnog intenziteta (INR cilj, 2-3). ⁸ EULAR smjernice preporučuju terapiju VKA nakon prve arterijske tromboze u bolesnika s APS-om, s preporučenim ciljem INR-a od 2 do 3 ili 3 do 4 na temelju pacijentovog rizika od krvarenja i ponovne tromboze; smjernice dodaju da se može razmotriti liječenje s VKA (INR cilj, 2-3) plus LDA. ³

Potrebna su daljnja istraživanja u obliku randomiziranih, kontroliranih ispitivanja kako bi se definirala uloga LDA ili drugih antitrombocitnih sredstava, u kombinaciji s antikoagulantima, u pacijenata s trombotičnim APS-om. ⁸

Liječenje rekurentne tromboembolije

Postoji ograničen broj visokokvalitetnih dokaza koji podupiru bilo koju strategiju upravljanja kada primjena varfarina ne uspije unatoč prisutnosti terapijskog INR-a. Opcije uključuju terapiju varfarinom većeg intenziteta (ciljani INR, 3-4); dodatak LDA, hidroksiklorokina (HCQ) ili statina; korištenje drugog antikoagulansa; ili neka kombinacija ovih pristupa. ²

Prema izvješću 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima, LDA se može razmotriti u kombinaciji s antikoagulacijom u bolesnika koji razviju rekurentnu arterijsku ili vensku trombozu na VKA standardnog intenziteta. Izvješće također navodi da se dodatak HCQ i statina može smatrati dodatkom antitrombotičkoj terapiji kod trombotičnog APS-a otpornog na antikoagulans. ⁸

Smjernice EULAR-a navode da treba razmotriti ispitivanje i edukaciju o pridržavanju lijekova i čestom testiranju INR-a u bolesnika s APS-om s rekurentnom trombozom unatoč liječenju VKA (INR cilj 2-3). Dodatno, ako je ciljni INR od 2 do 3 postignut, moguće strategije nakon procjene drugih mogućih uzroka uključuju dodavanje LDA, povećanje ciljnog INR-a na 3 do 4 ili prebacivanje na LMWH. ³

Izravni oralni antikoagulansi

DOAC imaju prednosti u odnosu na varfarin, uključujući manje interakcija s lijekovima i činjenicu da se propisuju u fiksnoj dozi i imaju tendenciju da imaju predvidljiv antikoagulacijski učinak bez potrebe za rutinskim praćenjem antikoagulacije. ⁷ Iako je većina komercijalno dostupnih DOAC povoljna u usporedbi s varfarinom za liječenje VTE i prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija, nedostaju objavljeni podaci o upotrebi DOAC-a za izrazito protrombotična stanja kao što je APS, a dostupni podaci pokazuju da DOAC treba izbjegavati kod većine bolesnika s APS-om, na temelju rezultata nekoliko studija. ^2.8

Izvješće 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima preporučuje prvu liniju terapije s VKA u većine bolesnika. DOAC treba izbjegavati u bolesnika s arterijskom trombozom i u bolesnika s trombotičnim APS-om s trombozom malih žila ili kardiovaskularnom bolešću povezanom s aPL-om. Nakon prve epizode VTE, može se razmotriti nastavak DOAC-a kod pacijenata za koje se utvrdi da imaju jednostruko ili dvostruko pozitivne aPL dok se čeka potvrda perzistencije aPL (na temelju testiranja nakon 12 tjedana). Treba koristiti zajedničko donošenje odluka; pružatelj usluga trebao bi obavijestiti pacijenta o nesigurnostima odabira antikoagulansa te bi trebao razgovarati o rizicima i koristima uporabe DOAC-a. Ako se uzme u obzir DOAC, potrebno je provesti aB2GPI testiranje kako bi se razlikovalo prisustvo dvostruko pozitivnih u odnosu na trostruko pozitivne aPL. Bolesnici s trostruko pozitivnim aPL-om koji su inicijalno počeli uzimati DOAC trebaju se prebaciti na varfarin ili alternativni VKA. Ako pacijent odbije, DOAC se može nastaviti, uz klinički nadzor, uključujući MRI mozga, kako bi se identificirale ishemijske lezije. DOAC se ne smiju koristiti u bolesnika s APS-om s rekurentnom trombozom dok su na VKA standardnog intenziteta. ⁸

Za bolesnike s venskom trombozom EULAR smjernice preporučuju da se ne koristi rivaroksaban u bolesnika s trostrukom aPL pozitivnošću zbog visokog rizika od ponovnih događaja; međutim, napominju da se DOAC mogu razmotriti kod određenih pacijenata, kao što su oni s kontraindikacijama za VKA ili oni koji ne mogu postići ciljni INR dok su na VKA unatoč adherenciji. EULAR smjernice također preporučuju da se rivaroksaban ne koristi u bolesnika s arterijskom trombozom s trostrukom aPL pozitivnošću. Ne preporučuje se primjena DOAC-a u bolesnika s određenim APS-om i arterijskim događajima zbog visokog rizika od ponovne tromboze. ³

Potrebna su buduća istraživanja potencijalne uloge DOAC-a u APS-u. Studije bi trebale uzeti u obzir heterogenost APS-a i činjenicu da je rizik od tromboze pod utjecajem kliničkog i laboratorijskog fenotipa APS-a. Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu trenutačno uspostavlja registar pacijenata s APS-om na terapiji DOAC-om kako bi se osigurala dosljednost prikupljanja podataka i pružanje sigurnosnih informacija pacijentima s APS-om. ⁸

Dodatna terapija

Većina bolesnika s trombotičnim APS-om reagira na antikoagulaciju, ali neki bolesnici i dalje doživljavaju kliničke događaje unatoč antikoagulaciji. Moguća je uloga agenata kao što su HCQ, statini i vitamin D kao alternativne terapije za APS (razmotreno u nastavku). Ostale potencijalne terapije uključuju biološke lijekove (rituksimab, belimumab i lijekove protiv čimbenika tumorske nekroze), aktivaciju komplementa, tretmane koji se temelje na peptidima B2GPI, koenzimu Q10, agonistima adenozinskih receptora i agensima sa svojstvima potenciranja adenozina. ⁸

Hidroksiklorokin

Antitrombotski učinci HCQ, koji je standardni tretman za SLE, uključuju poništavanje aktivacije trombocita izazvane aPL i potencijalno korisne učinke na kolesterol. Retrospektivna studija pokazala je da HCQ može smanjiti titre aPL-a kod pacijenata s primarnim APS-om, a prospektivna studija je otkrila da je uporaba HCQ-a povezana sa smanjenjem titara aPL-a. Izvješće 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima napominje da se dodatak HCQ može razmotriti kao dodatak antitrombotičkom liječenju u bolesnika s APS-om otpornim na antikoagulanse. HCQ se također može razmotriti u bolesnika s opstetričkim APS-om koji je otporan na standardno liječenje. EULAR smjernice navode da se HCQ može koristiti u žena s refraktornim opstetričkim APS-om. ³

Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila potencijalna korist HCQ-a u primarnom APS-u i u bolesnika bez SLE-a koji imaju aPL-ove ili trombotični APS. ⁷ EULAR smjernice pozivaju na više istraživanja o ulozi HCQ u primarnoj prevenciji tromboze. ³

Statini

Izvješće 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim protutijelima navodi da statini mogu biti korisni u primarnoj i sekundarnoj prevenciji arterijske tromboze u bolesnika s aPL-om/APS-om, ali se ne mogu preporučiti u bolesnika u kojih nema hiperlipidemije. U izvješću se dodaje da se statini mogu razmotriti kao dodatak antitrombotičkom liječenju u bolesnika s trombotičnim APS-om otpornim na antikoagulanse. ⁸

Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se definirala potencijalna korisnost statina za primarnu prevenciju i u bolesnika s trombotičnim APS-om. ^3.8

Vitamin D

Niske razine vitamina D povezane su s trombotičkim manifestacijama (venskim i arterijskim) u bolesnika s APS-om. Utvrđeno je da se nedostatak vitamina D (serumska razina <30 ng/mL) javlja u do 70% bolesnika s APS-om, a nedostatak vitamina D (serumska razina <10 ng/mL) javlja se u 11% do 50%. U studijama su razine vitamina D bile niže u bolesnika s APS-om nego u kontrolnih skupina, a razine u bolesnika s APS-om s trombotičkim manifestacijama bile su značajno niže nego u bolesnika s APS-om samo s opstetričkim manifestacijama. ⁸ Izvješće 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim antitijelima preporučuje ispravljanje nedostatka i insuficijencije vitamina D kod svih pacijenata na temelju smjernica za opću populaciju. ⁸

Potrebna su daljnja istraživanja o ulozi nedostatka vitamina D u aPL-pozitivnih pacijenata i kako bi se pojasnila terapijska vrijednost suplementacije, uključujući ciljeve liječenja i preporučeno doziranje. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdilo je li nedostatak vitamina D u bolesnika s APS-om uzrokovan patogenezom bolesti ili aktivnošću bolesti ili je slučajni modificirajući čimbenik. ⁸

Zaključak

APS je autoimuni poremećaj karakteriziran trombozom ili morbiditetom u trudnoći u kombinaciji s prisutnošću trajnih aPL (LA, aCL i aB2GPI). VKA ostaju standard skrbi za liječenje APS-a u većini slučajeva; Upotreba DOAC-a općenito se ne preporučuje zbog ograničenih dokaza. Upotreba aspirina je kontroverzna i ovisi o individualnom riziku. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdile terapijske preporuke za liječenje APS-a.

REFERENCE

1. Lim W. Antifosfolipidni sindrom. Hematologija Am Soc Hematol Educ Program . 2013;2013:675-680.
2. Garcia D, Erkan D. Dijagnoza i liječenje antifosfolipidnog sindroma. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021.
3. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR preporuke za liječenje antifosfolipidnog sindroma u odraslih. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296-1304.
4. Bolnica za specijalnu kirurgiju. Klasifikacija u odnosu na dijagnozu antifosfolipidnog sindroma: po čemu se razlikuju? www.hss.edu/conditions_top-ten-points-classification-versus-diagnosis-antiphospholipid-syndrome-how-are-they-different.asp. Accessed January 10, 2024.
5. Moutsopoulos HM, Mavragani CP. Antifosfolipidni sindrom. U: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, ur. Harrisonova načela interne medicine. 21. izd. New York, NY: McGraw Hill; 2022.
6. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Preporuke utemeljene na dokazima za prevenciju i dugoročno liječenje tromboze kod pacijenata s pozitivnim antifosfolipidnim antitijelima: izvješće radne skupine na 13. međunarodnom kongresu o antifosfolipidnim antitijelima. Lupus. 2011;20(2):206-218.
7. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. Kriteriji klasifikacije antifosfolipidnog sindroma 2023 ACR/EULAR. Reumatološki artritis. 2023;75(10):1687-1702.
8. Cohen H, Cuadrado MJ, Erkan D, et al. Izvještaj Radne skupine 16. međunarodnog kongresa o antifosfolipidnim antitijelima o trendovima liječenja antifosfolipidnog sindroma. Lupus. 2020;29(12):1571-1593.

Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj ne smije biti zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.