Uvid u eozinofilni ezofagitis za farmaceute
US Pharm. 2025;50(1):43-47.
SAŽETAK: Eozinofilni ezofagitis (EoE) je kronična upalna alergijska bolest jednjaka. EoE je jasno povezan s alergijom na hranu i obično se opisuje kao alergija na hranu. Dijagnoza uključuje kliničke simptome i histološki dokaz. Simptomi EoE razlikuju se ovisno o dobi bolesnika, a najčešći simptom je disfagija. Trenutne strategije liječenja uključuju modifikacije prehrane, inhibitore protonske pumpe, topikalne glukokortikosteroide i biološke lijekove. Da bi se postigla remisija, obično se koristi multidisciplinarni pristup, uključujući gastroenterologa, alergologa i nutricionista. Farmaceuti također igraju ključnu ulogu u multidisciplinarnom timu pružajući edukaciju pacijenata i odgovarajuće upute za davanje lijekova.
Eozinofilni ezofagitis (EoE) je kronična upalna alergijska bolest jednjaka. 1 Najčešće se dijagnosticira u odraslih bijelih muškaraca, s najvišom prevalencijom oko dobi od 35 do 45 godina; međutim, može se pojaviti u bolesnika svih dobi i rasa. 23 Procjenjuje se da je učestalost EoE približno 10 slučajeva na 100 000 osoba godišnje. 4 EoE ima visoku stopu pojavljivanja s drugim atopičnim stanjima, kao što su alergijski rinitis, bronhijalna astma i ekcem. 2 Jasno je povezana s alergijom na hranu i obično se opisuje kao alergija na hranu. 4
DIJAGNOZA
EoE se dijagnosticira na temelju kliničkih simptoma disfunkcije jednjaka i histoloških kriterija. 3 Simptomi EoE razlikuju se ovisno o dobi bolesnika. Najčešći simptom EoE je disfagija. U usporedbi sa starijim pacijentima, mlađi pacijenti mogu imati više poteškoća s hranjenjem ili povraćanjem. Ostali simptomi uključuju žgaravicu, bol u trbuhu i gubitak rasta. 1 Mogući čimbenici rizika za EoE uključuju alergije na hranu, pelud, izloženost u ranom životu, infekcije, promjene u crijevnoj mikrobioti, imunoterapiju, liječenje inhibitorima protonske pumpe (PPI), niske ili granične razine vitamina D, celijakiju, poremećaje vezivnog tkiva, autoimune stanja, Loeys-Dietzov sindrom i genetski čimbenici. 3 Dijagnostički histološki kriterij je 15 eozinofila po polju velike snage u biopsiji jednjaka. Kako bi se ispravno dijagnosticirala EoE, treba isključiti ne-EoE poremećaje kao što su gastroezofagealna refluksna bolest i ahalazija. 1.3 Odgovarajuća dijagnoza EoE je kritična jer ako se ova bolest ne liječi, upala može napredovati do fibroze sa stvaranjem striktura, što dovodi do komplikacija kao što je nakupljanje hrane. 2
LIJEČENJE
Nakon što se postavi dijagnoza EoE, ciljevi liječenja uključuju histološku remisiju (definiranu kao <15 eozinofila po polju velike snage u biopsiji jednjaka) i ublažavanje simptoma disfunkcije jednjaka. 1 EoE je jedinstveno stanje koje će vjerojatno zahtijevati multidisciplinarni pristup liječenju koji uključuje nutricionista, gastroenterologa i alergologa. 4
Godine 2020. Američka gastroenterološka udruga (AGA) i Zajednička radna skupina za parametre alergijsko-imunološke prakse (JTF) objavili su kliničke smjernice za liječenje EoE. Smjernice komentiraju ograničene mogućnosti liječenja za EoE kao i lijekove koji bi mogli biti prikladni u okviru kliničkog ispitivanja. Trenutačne mogućnosti liječenja spadaju u sljedeće kategorije: modifikacije prehrane, lijekovi i postupci. Smjernice jasno potvrđuju nedostatak direktnih studija koje uspoređuju terapije i nedostatak kombiniranih studija. Nedostatak znanja iz ograničenih podataka kliničkih ispitivanja objašnjava nepostojanje algoritamskog pristupa liječenju. 5
Dijetetske izmjene
EoE se liječio modifikacijama prehrane na temelju teorije da je bolest uzrokovana alergijom. 1 Tri glavne vrste prehrane koje se koriste su elementarna dijeta, empirijska eliminacijska dijeta i dijeta za eliminaciju hrane vođena testiranjem alergija. TABLICA 1 sažima prehrambene preporuke AGA/JTF-a za EoE. 5
Smjernice komentiraju da se pacijenti koji se ne žele nositi s izazovima povezanim s pridržavanjem i dugotrajnim procesom ponovnog uvođenja prehrane mogu razumno odlučiti protiv ovih opcija liječenja. Također, testiranje na temelju alergija ima ograničenu točnost, što može odvratiti neke pacijente od tog modaliteta. 5
Elementarna dijeta: Elementarna dijeta sastoji se od konzumiranja elementarne formule na bazi aminokiselina, bez alergija i izbjegavanja svih tradicionalnih namirnica za stol. 6 Relevantni podaci o učinkovitosti ove dijete, iako ograničeni, pokazuju da visok udio bolesnika (>90%) postiže remisiju. 5.6 Iako je elementarna dijeta učinkovita, teška je u praksi i ima niske stope pridržavanja. Neke potencijalne prepreke dijete uključuju neukusnost formule; potencijalna potreba za nazogastričnim ili gastrostomskim sondama; trošak; i negativan utjecaj na društvene aktivnosti, psihološku dobrobit i kvalitetu života povezanu sa zdravljem. Osim toga, ponovno uvođenje hrane nakon što ste bili na elementarnoj dijeti je dugotrajno i izazovno. 6
Empirijska eliminacijska dijeta: Ova se dijeta češće koristi u kliničkoj praksi nego elementarna dijeta jer uklanja samo mali broj specifičnih namirnica, što može olakšati pridržavanje bolesnika. Prema smjernicama AGA/JTF EoE, dijeta za eliminaciju šest namirnica pokazala je učinkovitu stopu odgovora kod približno 70% pacijenata. 5 U ovoj dijeti pacijent se suzdržava od konzumacije najčešćih namirnica koje uzrokuju alergije (mlijeko, jaja, pšenica, soja, kikiriki/orašasti plodovi i riba/školjke). Nakon uspješnog uklanjanja ovih namirnica iz prehrane tijekom otprilike 6 do 8 tjedana, pacijent se podvrgava endoskopiji, nakon čega slijedi ponovno uvođenje jedne hrane s naknadnom endoskopijom nakon svakog ponovnog uvođenja kako bi se utvrdilo koja hrana uzrokuje reakciju. 5
Dijeta za eliminaciju šest namirnica ima niz prepreka za pridržavanje, uključujući njezinu složenost, poteškoće u snalaženju u društvenim situacijama, tjeskobu povezanu s prehranom, cijenu hrane bez alergena i potrebu za višestrukim endoskopijama. 5.6 Stoga su proučavani drugi pristupi prehrani, uključujući dijetu za eliminaciju četiri i dvije namirnice. Dijeta za eliminaciju četiri namirnice uklanja mlijeko, jaja, pšenicu i soju, a dijeta za eliminaciju dvije namirnice eliminira mlijeko i pšenicu. 6 U EoE, mlijeko i mliječni proizvodi najčešći su okidač u bolesnika svih dobnih skupina. Postoje ograničeni podaci da dijeta bez mlijeka izaziva remisiju u oko 50% pacijenata. 6 Neki pacijenti mogu odlučiti isprobati jednostavniju eliminacijsku dijetu za bolje pridržavanje. Druga mogućnost je pristup obrnutog ograničenja također poznat kao eliminacijska dijeta dva-četiri-šest. U ovom pristupu, pacijent u početku uklanja hranu koja je najviše povezana s alergijom; zatim, ako simptomi ili abnormalne biopsije potraju, sljedeća najčešća hrana se uklanja. (U suštini, pacijent počinje s dijetom za eliminaciju dvije hrane prije prijelaza na dijetu za eliminaciju četiri i šest namirnica, ako je potrebno.) Ovaj postupni pristup pomaže skraćivanju dijagnostičkog procesa i izbjegava nepotrebna ograničenja. 6
Eliminacijska dijeta temeljena na testiranju alergija: Eliminacijska dijeta koja se temelji na testiranju alergije koristi rezultate testiranja alergije specifične za pacijenta kako bi ciljala na točne okidače hrane. Iako je obećavajuća ideja da se ograniče nepotrebna ograničenja u hrani i minimizira potreba za višestrukim endoskopijama, ovaj pristup prehrani nije uspio pokazati rezultate visoke točnosti. 5.6 U kliničkim ispitivanjima, otprilike 50% pacijenata postiglo je histološku remisiju. Općenito, kvaliteta dokaza koji okružuju ovu dijetu je vrlo niska, ali se ipak može koristiti umjesto liječenja. 5
LIJEKOVI
PPI
Terapija IPP-om kamen je temeljac liječenja EoE-a, jer se povijesno ispitivanje IPP-a koristilo za dijagnosticiranje EoE-a. Prema smjernicama AGA/JTF EoE, preporučuje se korištenje PPI-a umjesto nikakvog liječenja. Stopa remisije s uporabom PPI je promjenjiva. Smjernice ne preporučuju određeni agens ili režim doziranja. 5 IPP se klasificiraju kao prva generacija (omeprazol, lansoprazol i pantoprazol) ili druga generacija (esomeprazol, rabeprazol i dekslansoprazol). IPP druge generacije su učinkovitiji, brže postižu supresiju kiseline i manje ovise o enzimskom metabolizmu CYP450 od sredstava prve generacije. 7 Važno je uočiti mehanizam djelovanja IPP terapije u bolesnika s EoE. Budući da druga sredstva za suzbijanje kiseline, poput blokatora histamina, ne induciraju odgovor u EoE, smatra se da je mehanizam za upotrebu PPI u EoE neovisan o supresiji kiseline. 1 U EoE su vjerojatno uključena i druga svojstva PPI-a, uključujući zaštitu sluznice i protuupalna svojstva. 8
Strategije doziranja PPI su promjenjive. IPP se mogu koristiti u visokim dozama dva puta dnevno kao uvodna doza tijekom 8 do 12 tjedana. 1.7 Doziranje PPI zatim se prilagođava na temelju histološkog odgovora dobivenog endoskopijom. 9 Višestruke studije pokazale su učinkovitost smanjivanja doze IPP-a za održavanje dugotrajne EoE remisije kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju IPP-om. 7.9 Druga strategija liječenja uključuje početak s nižom dozom i povećanje doze ako se simptomi ne poboljšaju. 9 Općenito, IPP terapija je potencijalno učinkovita za mnoge pacijente, a lijekovi su jeftini, lako dostupni i imaju malo povezanih rizika. U praksi će sredstvo, doza i trajanje terapije uvelike ovisiti o individualnim čimbenicima i stručnosti kliničara.
Glukokortikosteroidi
U bolesnika s EoE, smjernice AGA/JTF preporučuju lokalnu primjenu glukokortikosteroida umjesto liječenja bez liječenja i lokalnu primjenu umjesto oralnog liječenja glukokortikosteroidima. Lokalni proizvodi i oralni proizvodi pokazuju sličnu učinkovitost, ali su nuspojave oralne terapije značajnije. 5 Stoga se preferiraju lokalni proizvodi. Uobičajeni lokalni lijekovi uključuju budezonid i flutikazon, koji su se tradicionalno koristili nenavedeno kao smjesa ili uz upotrebu inhalatora koji se obično koristi za astmu. Kada se inhalator koristi lokalno za EoE, lijek se raspršuje u usta i guta tako da obloži jednjak. Pacijent se mora suzdržati od jela i pića 30 minuta nakon uzimanja lijeka. 10 U bolesnika koji postignu remisiju nakon lokalne primjene glukokortikosteroida, smjernice AGA/JTF EoE preporučuju nastavak lokalnog liječenja tijekom prekida. Međutim, pacijenti koji žele izbjeći dugotrajnu topikalnu uporabu steroida i nuspojave mogli bi razumno odlučiti prekinuti liječenje nakon početne remisije, pod uvjetom da se nastavi kliničko praćenje. 5
Nedavno je nova formulacija budezonida (robna marka: Eohilia) ušla na tržište kao prvi i jedini oralni tretman za EoE koji je odobrila FDA. 11 Eohilia je odobrena od FDA za 12-tjedno liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata u dobi od 11 godina s EoE. Ovaj je proizvod dostupan kao pakiranje jedinične doze od 2 mg/10 mL koje sadrži viskoznu suspenziju s okusom trešnje. Preporučena doza je 2 mg dva puta dnevno tijekom 12 tjedana. Pacijenti će morati pripremiti dozu od 2 mg na sljedeći način:
1. Protresite paket 10 sekundi.
2. Škarama zarežite duž isprekidane linije ravno preko vrha paketića.
3. Stisnite paket od dna prema vrhu izravno u usta.
4. Ponovite 2 ili 3 puta dok se paketić ne isprazni.
5. Progutajte suspenziju.
Važno je da se Eohilia ne smije uzimati s hranom ili pićem, a pacijent ne smije jesti ni piti 30 minuta nakon primjene. Nakon 30 minuta pacijent treba isprati usta vodom i ispljunuti sadržaj. 11 U kliničkim ispitivanjima, najčešće nuspojave uključivale su infekcije dišnog trakta, kandidijazu gastrointestinalne sluznice, glavobolju, gastroenteritis, iritaciju grla, adrenalnu supresiju i erozivni ezofagitis. Ostala upozorenja i mjere opreza uključuju hiperkorticizam, supresiju nadbubrežne žlijezde, imunosupresiju, povećani rizik od infekcije, erozivni ezofagitis, učinke na rast, Kaposijev sarkom i druge kortikosteroidne učinke (npr. hipertenzija, dijabetes). Primjenu treba izbjegavati u bolesnika s gljivičnim infekcijama, Strongyloides infestacija, cerebralna malarija i očni herpes simplex. Bolesnike koji su prešli s drugih sistemskih kortikosteroida potrebno je pratiti zbog simptoma ustezanja steroida. Interakcije lijekova uključuju inhibitore CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, ciklosporin i sok od grejpa. Preporuča se izbjegavati primjenu inhibitora CYP3A4 tijekom uzimanja lijeka Eohilia. 11
Prije odobrenja FDA-e, provedena su dva klinička ispitivanja, oba s malim uzorcima (318 ispitanika odnosno 92 ispitanika). 11 U obje studije, primarne krajnje točke bile su histološka remisija (definirana kao broj eozinofila 6 po polju visoke snage) i apsolutna promjena u odnosu na početnu vrijednost u rezultatu upitnika o simptomima disfagije (DSQ) nakon 12 tjedana liječenja. Po završetku studije, Eohilia je pokazala klinički značajne stope odgovora u obje primarne krajnje točke. U ispitivanju 1, 53,1% ispitanika postiglo je histološku remisiju s lijekom Eohilia u usporedbi s 1% u placebo skupini. Studija 2 pokazala je da je 38% ispitanika postiglo remisiju naspram 2,4% u placebo skupini. U drugoj studiji, ukupno 48 pacijenata koji su uzimali Eohiliu 12 tjedana randomizirani su da primaju Eohiliu ili placebo dodatnih 36 tjedana. U ovoj studiji Eohilia nije pokazala statistički značajnu razliku u usporedbi s placebom. 11
Općenito, davatelji usluga sada imaju više opcija za glukokortikosteroide za liječenje EoE. Bez obzira na odabranu formulaciju, potrebno je posebno savjetovanje kako bi se osiguralo da pacijent ispravno uzima lijek. Farmaceuti su u optimalnoj poziciji da educiraju pacijente o tome kako pravilno uzimati lijekove za liječenje EoE.
Biološki lijekovi
Biološki lijekovi su novo područje ciljane farmakoterapije. Smjernice AGA/JTF EoE preporučuju da se ova sredstva koriste u kontekstu kliničkih ispitivanja. 5 Za EoE se istražuje ili se trenutno istražuje više bioloških lijekova, kao što su benralizumab, cendakimab, lirentelimab, reslizumab, mepolizumab, omalizumab, dectrekumab i tezepelumab. 12,13 Trenutno je jedini biološki lijek koji je FDA odobrila za EoE Dupixent (dupilumab), antagonist alfa receptora interleukina-4, koji je odobren za pedijatrijske i odrasle pacijente u dobi od 1 godine koji teže 5 kg. Ovaj proizvod je supkutana injekcija koja je dostupna kao napunjena brizgalica za bolesnike u dobi od 2 godine ili napunjena štrcaljka sa štitnikom za iglu za bolesnike u dobi od 6 mjeseci. Dupixent se do upotrebe čuva u hladnjaku; međutim, ako je potrebno, može se ostaviti na sobnoj temperaturi do 14 dana. Doza Dupixenta ovisi o tjelesnoj težini bolesnika. Pacijent može davati lijek kod kuće nakon odgovarajuće obuke. Tu na scenu stupaju ljekarnici koji osiguravaju da drugi pružatelj usluga pravilno obučava pacijenta ili sami pružaju obuku. Vidjeti TABLICA 2 za upute o primjeni Dupixenta. 14
U kliničkim ispitivanjima EoE, najčešće nuspojave za Dupixent bile su reakcije na mjestu injiciranja, infekcije gornjih dišnih putova, artralgija i herpes virusne infekcije. Upozorenja i mjere opreza uključuju preosjetljivost, konjunktivitis, keratitis, eozinofilna stanja, artralgiju i parazitske infekcije. Bolesnici se ne smiju cijepiti živim cjepivima dok uzimaju Dupixent. 14
Jedno ispitivanje Dupixenta koje je uključivalo dva razdoblja liječenja od 24 tjedna provedeno je na EoE pacijentima u dobi od 12 godina. Kriteriji uključivanja uključivali su težinu >40 kg, 15 eozinofila po polju velike snage nakon liječenja PPI-om i simptome disfagije. Primarne krajnje točke učinkovitosti bile su udio ispitanika koji su postigli histološku remisiju (definiranu kao vršni broj intraepitelnih eozinofila jednjaka od 6 eozinofila po polju velike snage) u 24. tjednu i apsolutna promjena u simptomima disfagije koje su prijavili subjekti mjereno DSQ-om. Na kraju ispitivanja, postojala je značajna razlika u obje primarne krajnje točke. Udio ispitanika koji su postigli histološku remisiju s Dupixentom bio je oko 58,8% do 59,5% naspram 5,1% do 6,3% s placebom. Promjena u DSQ rezultatu iznosila je oko 21 do 24 boda u skupini koja je primala Dupixent naspram 9 do 14 bodova u skupini koja je primala placebo. Dodatno, u ispitivanju na pedijatrijskim pacijentima u dobi od 1 do 11 godina koji su težili 15 kg, udio pacijenata koji su postigli histološku remisiju bio je 65,6% u skupini koja je primala Dupixent naspram 3,4% u skupini koja je primala placebo. 14
Iako je Dupixent dodatna FDA opcija liječenja za EoE, njegova je cijena glavno ograničenje kliničke prakse. Osiguravajuća društva mogu zahtijevati prethodno odobrenje i/ili postupni pristup prije liječenja Dupixentom. Pacijenti će također možda trebati nabaviti lijek u specijaliziranoj ljekarni umjesto u svojoj javnoj ljekarni. Liječnik koji propisuje lijek mora odvagnuti ove čimbenike prije početka terapije Dupixentom za EoE.
PROCEDURE
Dilatacija
Konačna opcija liječenja za EoE je dilatacija jednjaka. Ovo se preporučuje pacijentima sa strikturom jednjaka (tj. suženjem jednjaka). U EoE postoji 87% poboljšanje simptoma nakon dilatacije. Međutim, dilatacija ne poboljšava histologiju. 5
ZAKLJUČAK
EoE je kronična upalna alergijska bolest koja se obično liječi multidisciplinarnim pristupom. Mogućnosti liječenja uključuju modifikacije prehrane, PPI, glukokortikosteroide, biološke lijekove i dilataciju jednjaka. Ljekarnici mogu igrati glavnu ulogu u savjetovanju pacijenata, budući da mnogi od ovih lijekova koriste netradicionalnu formulaciju doziranja. Farmaceuti također mogu pomoći pacijentima u snalaženju u zdravstvenom sustavu pomažući s prethodnim odobrenjima ili preporukom da pacijenti dobiju uputnice za različite stručnjake, poput nutricionista, gastroenterologa i alergologa.
REFERENCE
1. Uchida AM, Burk CM, Rothenberg ME, et al. Najnoviji napredak u liječenju eozinofilnog ezofagitisa. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(9):2654-2663.
2. Goyal R, Kamboj AK, Snyder DL. Eozinofilni ezofagitis: klinički biseri za pružatelje primarne zdravstvene zaštite i gastroenterologe. Mayo Clin Proc. 2024;99(4):640-648.
3. Loi R, Ceulemans M, Wauters L, Vanuytsel T. Najnovije informacije o eozinofilnom ezofagitisu. Acta Gastroenterol Belg . 2023;86(4):533-542.
4. Horwitz A, Yunus S. Eozinofilni ezofagitis: pregled za liječnika primarne zdravstvene zaštite. Med Clin North Am. 2024;108(4):733-745.
5. Hirano I, Chan ES, Rank MA, et al. Kliničke smjernice za liječenje eozinofilnog ezofagitisa Instituta AGA i Zajedničke radne skupine za parametre alergijsko-imunološke prakse. Gastroenterologija . 2020;158(6):1776-1786.
6. Lucendo A, Groetch M, Gonsalves N. Dijetalno liječenje eozinofilnog ezofagitisa. Immunol Allergy Clin North Am . 2024;44(2):223-244.
7. Rodríguez-Alcolado L, Navarro P, Arias-González L, et al. Inhibitori protonske pumpe u eozinofilnom ezofagitisu: pregled usmjeren na ulogu farmakogenetike. Farmaceutika . 2024;16(4):487.
8. Surdea-Blaga T, Popovici E, Fadgyas Stănculete M, et al. Eozinofilni ezofagitis: dijagnoza i trenutno liječenje. J Gastrointestin Liver Dis. 2020;29(1):85-97.
9. Thakkar KP, Fowler M, Keene S, et al. Dugoročna učinkovitost inhibitora protonske pumpe kao modaliteta liječenja eozinofilnog ezofagitisa. Vi živite Dis. 2022;54(9):1179-1185.
10. Nacionalno židovsko zdravlje. Liječenje EoE progutanim lijekom Flovent® (flutikazon). www.nationaljewish.org/conditions/eosinophilic-esophagitis/eosinophilic-esophagitis-treatment/treatment-of-eoe-with-swallowed-flovent-fluticasone. Accessed November 1, 2024.
11. Eohilia (budezonid) informacije o proizvodu. Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America Inc; veljače 2024.
12. Dellon ES, Spergel JM. Biološki lijekovi u eozinofilnim gastrointestinalnim bolestima. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023;130(1):21-27.
13. Ridolo E, Barone A, Ottoni M, et al. Nove terapijske granice u liječenju eozinofilnog ezofagitisa: biološki lijekovi. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1702.
14. Informacije o proizvodu Dupixent (dupilumab). Bridgewater, NJ: sanofi-aventis U.S. LLC, Inc, i Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceuticals, Inc; rujna 2024.
Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj ne smije biti zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.
