Vodič za upravljanje depresijom kod multiple skleroze
US Pharm. 2025;50(1):33-38.
SAŽETAK: Multipla skleroza (MS) je kronična autoimuna bolest koja uključuje demijelinizaciju aksona u središnjem živčanom sustavu. Istraživanja pokazuju da se depresija, uobičajena mentalna bolest, češće javlja kod osoba s multiplom sklerozom nego u općoj populaciji. Neki simptomi MS-a mogu se preklapati sa simptomima velikog depresivnog poremećaja. Osim toga, neki štetni učinci antidepresiva mogu pogoršati simptome MS-a. Stoga je imperativ pažljivog razmatranja liječenja antidepresivima kod MS bolesnika s depresijom. Klinički farmaceuti mogu se susresti s pacijentima s multiplom sklerozom s depresijom u različitim okruženjima prakse i mogu igrati ključnu ulogu u pregledu lijekova, interveniranju i preporuci odgovarajuće farmakoterapije za ovu populaciju pacijenata.
Multipla skleroza (MS) je kronična autoimuna bolest koja uključuje demijelinizaciju aksona u središnjem živčanom sustavu (SŽS). 1 Točan uzrok MS-a je nejasan, ali se sumnja na okolišne čimbenike (tj. pušenje, pretilost, nedostatak vitamina D), genetiku i neke infekcije (tj. Epstein-Barr virus). MS se češće dijagnosticira kod žena (osobito onih sjevernoeuropskog porijekla) i mladih odraslih osoba. 23 Imati roditelje i braću i sestre s MS-om povećava rizik od dijagnoze. Glavni tipovi MS-a su relapsno-remitentna MS (RRMS), primarno progresivna MS (PPMS), sekundarno progresivna MS i klinički izolirani sindrom, a svi se mogu liječiti terapijama koje modificiraju bolest. 2
Veliki depresivni poremećaj (MDD) česta je mentalna bolest. Nacionalni institut za mentalno zdravlje izvijestio je da je 8,3% odraslih osoba u SAD-u (21 milijun ljudi) doživjelo barem jednu veliku depresivnu epizodu (MDE) u 2021., a 5,7% (4,5 milijuna ljudi) imalo je barem jednu MDE koja je rezultirala teškim oštećenjem. 4 Procjenjuje se da oko 280 milijuna ljudi diljem svijeta ima depresiju. 5 Svjetska zdravstvena organizacija predviđa da će do 2030. MDD postati vodeći uzrok opterećenja bolešću u cijelom svijetu. 6
DEPRESIJA U MS
Prema Nacionalnom društvu za multiplu sklerozu, istraživanja pokazuju da se depresija češće javlja kod osoba s multiplom sklerozom nego u općoj populaciji. 7 U jednoj meta-analizi i sustavnom pregledu, prevalencija depresije u bolesnika s MS-om bila je 27,01%; prevalencija je bila 15,78% za RRMS i 19,13% za PPMS. 2.8
Veza između MS-a i depresije nije u potpunosti shvaćena, ali su predložene neke teorije. 7 Jedna je mogućnost da se depresija razvije kao nuspojava lijekova koji se koriste za liječenje MS-a, poput kortikosteroida. Također je predloženo da ako MS utječe na dio mozga koji je uključen u izražavanje i regulaciju emocija, to može učiniti pacijenta osjetljivijim na razvoj depresije. Druga teorija je da mentalni i emocionalni danak dijagnoze MS-a, svakodnevni život s MS-om i doživljavanje promjena u funkcioniranju povezanih s MS-om mogu dovesti do razvoja depresije. 7 S obzirom na veću učestalost depresije kod osoba s multiplom sklerozom i mnoge teorije o tome zašto se ona razvija, važno je da zdravstveni djelatnici budu oprezni u probiru depresije kod pacijenata s multiplom sklerozom.
PATOFIZIOLOGIJA
Neuroendokrine promjene kod MS depresije
Os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA) igra važnu ulogu u patofiziologiji brojnih neuropsihijatrijskih poremećaja, uključujući MDD. Podrazumijeva se da pacijenti s multiplom sklerozom imaju tendenciju kronično aktivirane HPA osi, što je povezano s kognitivnim oštećenjem i depresijom kod MS-a. 9 Poznato je da pacijenti s depresijom pokazuju više razine kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) i zatupljeni odgovor adrenokortikotropnog hormona na CRH. To je zato što visoke razine CRH rezultiraju smanjenom regulacijom hipofiznih CRH receptora, kao i negativnom povratnom spregom od visokih razina kortizola u cirkulaciji. 10.11 Drugi aspekt neuroendokrinih promjena uočenih kod pacijenata s MS-om s depresijom je smanjen volumen hipokampusa. Hipokampus je područje mozga koje sadrži veliku gustoću glukokortikoidnih receptora. Do danas nedostaju podaci visoke kvalitete, ali se podrazumijeva da je povišeni kortizol koji cirkulira u limbičkom sustavu primarni čimbenik koji doprinosi, a ovaj se proces može spriječiti upotrebom antidepresiva. 12 S obzirom na utvrđenu vezu između depresije, aktivnosti HPA osi i atrofije hipokampusa, kronična aktivacija HPA osi u MS-u može pridonijeti povećanoj osjetljivosti ovih bolesnika na razvoj depresije. 13
Učinci liječenja kortikosteroidima
Dokazano je da egzogeni kortikosteroidi imaju snažne učinke na promjenu raspoloženja kod neuropsihijatrijskih pacijenata. Kortikosteroidi se često primjenjuju u visokim dozama za kontrolu egzacerbacija MS-a. Kratkoročno, uporaba glukokortikoida može povećati energiju i dovesti do različitih stupnjeva euforije, a ako se tolerira općenito se smatra sigurnom. 13 Međutim, dugotrajna primjena ili prekid ovih sredstava može rezultirati depresijom ili pogoršati već postojeću depresiju putem različitih putova, kao što su smanjene razine serotonina i gama-aminomaslačne kiseline i prekomjerna aktivacija glukokortikoidnih receptora. 14
UPALA
Kronična sistemska upala usko je povezana s depresijom kod MS-a. Povišene razine upalnih markera, kao što su citokini i leukociti, koreliraju s višim rezultatima depresije. 15 Proupalni citokini kao što su faktor nekroze tumora-alfa i interferon-gama povišeni su i kod MS-a i kod depresije. Ti su citokini ključni medijatori imunoloških odgovora, a njihova primjena za bolesti poput raka i hepatitisa C često izaziva simptome depresije, dodatno jačajući vezu između upale i depresije kod MS-a. 13
Stres, poznati egzacerbator i MS-a i depresije, povećava opće razine citokina, pojačavajući upalni odgovor i pogoršavajući oba stanja. Smatra se da više razine citokina smanjuju dostupnost serotonina utječući na razgradnju triptofana i pojačavajući aktivnost transportera serotonina. Ovo smanjenje serotonergičke neurotransmisije dodatno pridonosi simptomima depresije. 16 Dodatno, citokini mogu oslabiti neurogenezu hipokampusa, kritični proces u kojem se stvaraju novi neuroni u određenim područjima mozga. Hipokampus, dio limbičkog sustava, zamršeno je povezan s drugim područjima mozga (npr. prefrontalnim korteksom i amigdalom) za koje se vjeruje da su u velikoj mjeri odgovorni za razvoj depresije. Iako je točan mehanizam kojim oslabljena neurogeneza hipokampusa utječe na depresiju u MS-u nejasan, pokazalo se da pacijenti s dugotrajnom depresijom imaju smanjen volumen hipokampusa. 12
DIJAGNOZA I KLINIČKE MANIFESTACIJE
Ne postoje specifični dijagnostički testovi koji mogu potvrditi MS; često se mora isključiti nekoliko drugih uzroka simptoma. Tipično, pacijent mora doživjeti dva ili više napada (napad je kada se simptomi MS-a iznenada manifestiraju) unutar 30 dana, kao i jedno područje oštećenja koje se javlja u CNS-u. Simptomi i znakovi, slikovni i laboratorijski testovi zajednički se koriste za dijagnozu MS-a. 17 Mogu se koristiti spinalna punkcija (lumbalna punkcija), MRI, test evociranih potencijala, testiranje krvi i optička koherentna tomografija. 18 McDonaldovi kriteriji ( TABLICA 1 ) koriste se za pomoć u dijagnosticiranju MS-a. 19
The Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje, revizija teksta (DSM-5-TR), definira MDD kao mentalnu bolest kod koje se najmanje pet od devet mogućih simptoma pojavljuje u istom vremenskom razdoblju od 2 tjedna i predstavljaju značajnu promjenu u odnosu na prethodnu razinu funkcioniranja pacijenta. Jedan od simptoma mora biti ili depresivno raspoloženje ili gubitak zadovoljstva/interesa. Osim toga, simptomi ne smiju biti posljedica djelovanja tvari, pripisivati drugoj mentalnoj bolesti ili jasno povezani s drugim zdravstvenim stanjem. Primjerice, ako pacijent s poremećajem rada štitnjače ima smanjenu koncentraciju, usporene pokrete, loše raspoloženje, prekomjerno spavanje i gubitak energije, bilo bi važno razlučiti jesu li ti simptomi posljedica poremećaja rada štitnjače ili depresije. TABLICA 2 sadrži sažetak DSM-5-TR kriterija za MDD/MDE. 20
UPRAVLJANJE
Općenito, probir za depresiju u MS-u provodi se nedosljedno i rjeđe, a liječenje se neadekvatno upravlja. To može biti djelomično zbog preklapanja simptoma depresije s multiplom sklerozom (npr. umor, promjene spavanja, promjene apetita i oslabljena kognitivnost), neuspjeha u korištenju odgovarajućih alata za probir i razine kompetencije pojedinih kliničara za upravljanje. 21 Neke smjernice preporučuju korištenje Beckovog popisa depresije i upitnika o zdravlju bolesnika-9 za probir depresije u multiploj sklerozi, iako može biti podržana upotreba kraćih alata za probir temeljenih na pitanjima. 21 Iako ne postoje posebni standardi skrbi za liječenje depresije kod MS-a, studije pokazuju dobrobiti farmakoloških i nefarmakoloških terapija. 22 Smjernice za liječenje depresije u općoj populaciji također se koriste u bolesnika s MS-om, uz određena upozorenja. Nefarmakološke mogućnosti kao što su kognitivno-bihevioralna terapija (KBT) i vježbanje umjereno su učinkovite u ovoj populaciji. 22
Nefarmakološka terapija
CBT je preporučena opcija liječenja depresije kod MS-a. 21 Ovaj oblik psihoterapije, koji se usredotočuje na veze između misli, emocija i ponašanja, koristi kognitivne i bihevioralne tehnike za promjenu načina na koji pacijenti razmišljaju i što rade. 23,24 CBT je povezan s poboljšanjima simptoma depresije kod MS-a, poput umora, zajedno s boli povezanom s MS-om. 23 Umor može biti izuzetno onesposobljujući pacijente s multiplom sklerozom, i iako ne postoje snažne terapeutske mogućnosti za umor povezan s MS-om, KBT se pokazao učinkovitim. 25 MS bol je povezana s višim razinama depresije i anksioznosti. 26 Neke su studije pokazale da KBT može biti korisna kao dodatak. Vježbanje (npr. aerobno vježbanje, trening otpora) poboljšava umor i depresiju, kao i snagu mišića, ravnotežu i sposobnost hodanja kod pacijenata s MS-om. Ova sigurna, učinkovita, jeftina nefarmakološka intervencija može biti vrijedan saveznik u upravljanju invalidnošću povezanom s MS-om. 27.28
Farmakološka terapija
Budući da depresija i multipla skleroza dijele određene simptome, terapiju treba individualizirati, uz pažljivo razmatranje profila simptoma MS-a kako bi se odredio izbor antidepresiva. Osim toga, veliku pozornost treba obratiti na mogući negativni utjecaj nekih antidepresiva na simptome MS-a. Na primjer, sedativni antidepresivi mogu pogoršati umor od MS-a, a antidepresivi s antikolinergičkim učincima mogu pogoršati oštećenu kogniciju povezanu s MS-om. 21 Za kliničara je važno imati temeljno znanje o moždanoj neurotransmisiji zbog hipoteza o monoaminu i disregulaciji depresije, koje sugeriraju da su simptomi depresije uzrokovani nedostatkom serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) i dopamina (DA) i /ili disregulacija ili promjene u receptorima. 29 Neslužbeno poznat kao 'hormon sreće', 5-HT može utjecati na raspoloženje, emocije, san i apetit. 30,31 Ekscitatorni neurotransmiter DA nazvan je 'hormon dobrog osjećaja' jer je uključen u reakcije užitka, motivacije i nagrađivanja. 32-34 (prikaz, stručni). NE, koji je odgovoran za reakciju borbe ili bijega, utječe na energiju, pažnju, kogniciju i koncentraciju. Sva tri neurotransmitera imaju ulogu u seksualnoj funkciji, pri čemu 5-HT ima inhibitorne učinke, a DA i NE imaju stimulativne učinke.
S obzirom na primjenjive fiziološke reakcije ovih neurotransmitera, liječenje antidepresivima može biti korisno kada se temelji na simptomatologiji depresije. U nekim se smjernicama selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI), bupropion, mirtazapin i vortioksetin smatraju prvom linijom liječenja. 29 Odabir antidepresiva treba uzeti u obzir simptome depresije koji se preklapaju sa simptomima MS-a, kao što su umor, promjene spavanja, promjene apetita i oslabljena kognicija ( TABLICA 3). 35
Upravljanje poremećajima spavanja: Nesanica je čest poremećaj spavanja kod MS-a. SSRI, SNRI, vortioksetin i bupropion s produljenim otpuštanjem imaju relativno nizak rizik od nesanice. Najveći rizik od nesanice imaju fluoksetin i sertralin, a najmanji vortioksetin i levomilnacipran. Ako su potrebni sedativni učinci, mirtazapin i trazodon mogu biti korisniji. Zbog svojih visokih antikolinergičkih učinaka, triciklički antidepresivi (TCA) također su korisni za nesanicu; međutim, rizik od kognitivnog oštećenja je visok. 35
Upravljanje umorom: Na temelju pozitivnog učinka NE na razinu energije, SNRI se mogu preporučiti kada je umor glavni simptom. Desvenlafaksin, duloksetin i levomilnacipran imaju najmanji rizik od pospanosti, a duloksetin se preferira kada su uključeni umor i bol. Budući da SSRI također imaju nizak rizik od pospanosti, oni su također terapijska opcija, osobito fluoksetin. Bupropion, inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina, također se može preporučiti za umor. 35
Upravljanje promjenama apetita: Kao rezultat učinka 5-HT i NE na spavanje, preporučuju se antidepresivi sa serotonergičkim i noradrenergičkim djelovanjem. Od SSRI-a, fluoksetin ima najmanju sklonost debljanju, dok paroksetin ima najveću. Levomilnacipran, bupropion, vilazodon i vortioksetin imaju minimalan ili nikakav rizik od povećanja tjelesne težine. Ako je gubitak težine neophodan, mirtazepin i neki TCA mogu biti od koristi. Međutim, kognitivno oštećenje povezano s TCA može ograničiti njihovu upotrebu. 35
Upravljanje oslabljenom kognicijom: Većina antidepresiva ima nizak rizik od kognitivnog oštećenja, osim onih s antikolinergičkim učinkom, kao što su TCA i paroksetin. Zbog pozitivnog učinka NE na pažnju, kogniciju i koncentraciju, SNRI i bupropion mogu biti preporučljivi. 35
Upravljanje seksualnom disfunkcijom: Općenito, SSRI i TCA najvjerojatnije uzrokuju seksualnu disfunkciju. Paroksetin ima najveći rizik od seksualne disfunkcije u klasi SSRI; međutim, na temelju njegovih antikolinergičkih učinaka, ovo sredstvo može biti korisno ako disfunkcija uključuje preuranjenu ejakulaciju. Stoga se prednost može dati bupropionu i duloksetinu. Bupropion s produljenim oslobađanjem ili duloksetin mogu se dodati SSRI-u ako je potrebno vrijeme za smanjivanje ili isključivanje SSRI-ja. 35
ULOGA FARMACEUTA
Klinički farmaceuti mogu se susresti s pacijentima s multiplom sklerozom s depresijom u različitim okruženjima prakse. Stoga farmaceuti mogu igrati ključnu ulogu u reviziji lijekova, interveniranju i preporuci odgovarajuće farmakoterapije u ovoj populaciji. S obzirom na brojne dostupne antidepresive, razmatranje profila nuspojava ovih sredstava ključno je za sprječavanje pogoršanja simptoma MS-a kod pacijenata. Recipročno, profili nuspojava nekih antidepresiva mogu ih učiniti korisnima u upravljanju simptomima MS-a kada postoji depresija. Među svojim odgovornostima, ljekarnici mogu preporučiti odgovarajuće rasporede titracije ili smanjivanja doze. Klinički farmaceut ključni je član interdisciplinarnog tima zdravstvenih djelatnika koji liječe depresiju u svojih pacijenata s multiplom sklerozom.
REFERENCE
1. Baskaran AB, Grebenciucova E, Postolar T, Graham EL. Aktualne novosti o dijagnozi i liječenju multiple skleroze za općeg neurologa. J Clin Neurol . 2023;19(3):217-229.
2. Ghasemi N, Razavi S, Nikzad E. Multipla skleroza: patogeneza, simptomi, dijagnoze i stanična terapija. Ćelija J. 2017;19(1):1-10.
3. Patsopoulos NA. Genetika multiple skleroze: pregled i nove smjernice. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(7):a028951.
4. Nacionalni institut za mentalno zdravlje. Velika depresija. www.nimh.nih.gov/health/statistics/major-depression. Accessed October 21, 2024.
5. Svjetska zdravstvena organizacija. Depresivni poremećaj (depresija). www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression. Accessed December 4, 2024.
6. Bains N, Abdijadid S. Veliki depresivni poremećaj. U: StatPearls [Internet]. Otok s blagom, FL: StatPearls Publishing; 2024. siječnja-.
7. Nacionalno društvo za multiplu sklerozu. Depresija i multipla skleroza. www.nationalmssociety.org/understanding-ms/what-is-ms/ms-symptoms/depression. Accessed December 4, 2024.
8. Peres DS, Rodrigues P, Viero FT, et al. Prevalencija depresije i anksioznosti u različitim kliničkim oblicima multiple skleroze i povezanosti s invaliditetom: sustavni pregled i meta-analiza. Imunološko zdravlje mozga. 2022;24:100484.
9. Mikulska J, Juszczyk G, Gawrońska-Grzywacz M, Herbet M. HPA os u patomehanizmu depresije i shizofrenije: nove terapijske strategije temeljene na njezinom sudjelovanju. Brain Sci. 2021;11(10):1298.
10. Banki CM, Bissette G, Arato M, et al. Imunoreaktivnost slična faktoru oslobađanja kortikotropina u likvoru kod depresije i shizofrenije. Am J Psihijatrija. 1987;144(7):873-877.
11. Owens MJ, Nemeroff CB. Uloga kortikotropin-oslobađajućeg faktora u patofiziologiji afektivnih i anksioznih poremećaja: laboratorijske i kliničke studije. Ciba Found Symp. 1993;172:296-308; rasprava 308-316.
12. Sheline Yl, Gado MH, Kraemer HC. Neliječena depresija i gubitak volumena hipokampusa. Am J Psihijatrija. 2003;160(8):1516-1518.
13. Pucak ML, Carroll KAL, Kerr DA, Kaplin AI. Neuropsihijatrijske manifestacije depresije u multiploj sklerozi: neuroupalni, neuroendokrini i neurotrofični mehanizmi u patogenezi imunološki posredovane depresije. Dijalozi Clin Neurosci. 2007;9(2):125-139.
14. Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, Pariante CM. Glukokortikoidni receptor: središte depresije i liječenja antidepresivima? Psihoneuroendokrinologija . 2011;36(3):415-425.
15. Aarli JA. Uloga citokina u neurološkim poremećajima. Curr Med Chem. 2003;10(19):1931-1937.
16. Taylor MW, Feng GS. Odnos između interferona-gama, indoleamin 2,3-dioksigenaze i katabolizma triptofana. FASEB J. 1991;5(11):2516-2522.
17. Johns Hopkins Medicine. Multipla skleroza (MS). www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/multiple-sclerosis-ms. Accessed October 22, 2024.
18. Klinika Mayo. Multipla skleroza. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/diagnosis-treatment/drc-20350274. Accessed December 4, 2024.
19. Multiple sclerosis Trust. McDonald kriteriji. https://mstrust.org.uk/a-z/mcdonald-criteria. Accessed October 25, 2024.
20. Lyness JM, Gaynes BN. Depresija u odraslih: kliničke karakteristike i dijagnoza. U: Connor RF, ur. Ažurirano. www.uptodate.com. Accessed October 21, 2024.
21. McIntosh GE, Liu ES, Allan M, Grech LB. Smjernice kliničke prakse za otkrivanje i liječenje depresije kod multiple skleroze: sustavni pregled. Neurol Clin Pract. 2023;13(3):e200154.
22. Jones CD, Motl R, Sandroff BM. Depresija u multiploj sklerozi: je li dovoljan jedan pristup za njezino liječenje? Poremećaj odnosa s multi sklerom. 2021;51:102904.
23. Hind D, Cotter J, Thake A, et al. Kognitivno bihevioralna terapija za liječenje depresije u osoba s multiplom sklerozom: sustavni pregled i meta-analiza. BMC Psihijatrija. 2014;14:5.
24. Fenn K, Byrne M. Ključna načela kognitivne bihevioralne terapije. InnovAiT. 2013;6(9):579-585.
25. Gromisch ES, Kerns RD, Czlapinski R, et al. Kognitivno bihevioralna terapija za liječenje boli povezane s multiplom sklerozom: randomizirano kliničko ispitivanje. Int J MS Care. 2020;22(1):8-14.
26. Alschuler KN, Ehde DM, Jensen MP. Istodobna depresija i bol kod multiple skleroze. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013;24(4):703-715.
27. Edwards T, Michelsen AS, Fakolade AO, et al. Vježbanje poboljšava sudjelovanje kod osoba s multiplom sklerozom: sustavni pregled i meta-analiza. J Sport Health Sci. 2022;11(3):393-402.
28. Learmonth YC, Herring MP, Russell DI, et al. Sigurnost vježbanja kod multiple skleroze: ažurirani sustavni pregled i meta-analiza. Mnogo Sclere. 2023;29(13):1604-1631.
29. Grady S. Depresija. U: Paxos C, Nichols S, engleski C, Ott C, ur.; Američko udruženje psihijatrijskih farmaceuta. 2024.-2025. Knjiga pregleda psihijatrijske farmakoterapije. Lincoln, NE: Američka udruga psihijatrijskih farmaceuta; 2024: 234-235.
30. Lin J, Liu W, Guan J, et al. Najnovija ažuriranja o serotonergičkom sustavu kod depresije i anksioznosti. Prednji sinaptički neuroci . 2023;15:1124112.
31. Bremshey S, Grosz J, Renken K, Masseck OA. Uloga serotonina u depresiji - povijesni pregled i smjernice za budućnost. J Neurochem. 2024;168(9):1751-1779.
32. Dunlop BW, Nemeroff CB. Uloga dopamina u patofiziologiji depresije. Arch Gen Psihijatrija . 2007;64(3):327-337.
33. Delva NC, Stanwood GD. Disregulacija moždanih dopaminskih sustava u velikom depresivnom poremećaju. Exp Biol Med (Maywood) . 2021;246(9):1084-1093.
34. Moret C, Briley M. Važnost norepinefrina u depresiji. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011; 7 (Dodatak 1): 9-13.
35. Olek MJ, Narayan RN, Frohman EM, Frohman TC. Liječenje simptoma multiple skleroze kod odraslih. U: Connor RF, ur. Ažurirano. www.uptodate.com. Accessed October 21, 2024.
Sadržaj sadržan u ovom članku je samo u informativne svrhe. Sadržaj ne smije biti zamjena za profesionalni savjet. Oslanjanje na bilo koje informacije navedene u ovom članku isključivo je na vlastitu odgovornost.
